作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂新品种的应用开发进展
烟碱乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)为离子门控通道型受体，主要分布于神经节和神经骨骼肌接头处，是研制新烟碱类杀虫剂和镇痛类药物的重要靶标。
国际杀虫剂抗性行动委员会(IRAC)将作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂归于第4组，组内现有11个有效成分，分成5个亚组。啶虫脒、噻虫胺、呋虫胺、吡虫啉、烯啶虫胺、噻虫啉和噻虫嗪等7个新烟碱类杀虫剂归入Group
4A；Group 4B仅含烟碱类杀虫剂烟碱；Group 4C、Group 4D、Group
4E均只包括1个有效成分，分别为亚砜亚胺类杀虫剂氟啶虫胺腈、丁烯酸内酯类杀虫剂氟吡呋喃酮、介离子类杀虫剂三氟苯嘧啶。其中，氟啶虫胺腈、氟吡呋喃酮、三氟苯嘧啶均为2011年后上市的杀虫剂新品种。本文概述这3种作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂的作用机理、应用、开发。
1 理化性质及毒性
1.1 氟啶虫胺腈理化性质及毒性
氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)开发代号为XDE
208，化学名称为[甲基[1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)乙基]-λ6-亚砜烯基]氰胺，CAS登录号为946578-00-3。氟啶虫胺腈为白色固体，熔点为112.9℃。其在水中的溶解度(20℃)为0.568
g/L，在1,2-二氯乙烷中的溶解度为39.6 g/L，在甲醇中的溶解度为93.1 g/L。
氟啶虫胺腈对大鼠的急性经口LD50值为1,000 mg/kg，急性经皮LD50值＞5,000
mg/kg；对山齿鹑的急性LD50值为676 mg/kg；对虹鳟(Oncorhynchus mykiss)的急性LC50值(96 h)＞101
mg/L；对大型溞的急性EC50值(48 h)＞399 mg/L。
氟啶虫胺腈对蜜蜂高毒，急性接触毒性LD50值(48 h)为0.379μg/蜂，急性经口LD50值(48
h)为0.146μg/蜂。其制剂产品22%氟啶虫胺腈SC对蜜蜂的急性经口、急性接触LD50值(48
h)分别为0.0601μg/蜂和0.643μg/蜂。22%氟啶虫胺腈SC对蜜蜂高毒，对蜜蜂存在中等风险。
1.2 氟吡呋喃酮理化性质及毒性
氟吡呋喃酮(flupyradifurone)开发代号BYI
02960，化学名称为4-[(6-氯-3-吡啶甲基)(2,2-二氟乙基)氨基]呋喃-2-(5H)-酮，CAS登录号为951659-40-8。氟吡呋喃酮为白色至米黄色固体粉末，熔点为69℃。其在水中的溶解度为3.2
g/L，在甲醇和乙酸乙酯中的溶解度＞250 g/L(20℃)。
氟吡呋喃酮对大鼠的急性经口LD50值＞300 mg/kg，急性经皮LD50值＞2,000 mg/kg，急性吸入LC50值＞4.67 mg/L，对兔皮肤和眼睛无刺激性，无致突变和致癌作用。氟吡呋喃酮对鸟类、鱼、水生无脊椎动物毒性中等。
氟吡呋喃酮对蜜蜂的急性接触LD50值(48 h)＞200μg/蜂，为低毒；急性经口LD50值为1.2μg/蜂。按标签推荐剂量用药，其对蜜蜂的觅食行为、幼蜂和蜂群发育等无不良影响，甚至可以在作物花期使用。
1.3 三氟苯嘧啶理化性质及毒性
三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)开发代号为DPX-RAB55，化学名称为3,4-二氢-2,4-二氧代-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(α,α,α-三氟间甲苯基)-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-1-鎓-3-盐，CAS登录号为1263133-33-0，分子式为C20H13F3N4O2，相对分子质量为398.34。三氟苯嘧啶为黄色晶体，熔点为188～198℃。其在水中的溶解度为0.284
g/L(20℃)。
三氟苯嘧啶对山齿鹑的急性经口LD50值为2,109 mg/kg，短期饲喂LD50值＞935 mg/kg；对鲤鱼(Cyprinus carpio)的急性LC50值(96 h)＞100 mg/kg，对大型溞的EC50值(48 h)＞122 mg/L。
三氟苯嘧啶对蜜蜂高毒，急性接触LD50值(48 h)为0.39μg/蜂，急性经口LD50值(48 h)为0.51μg/蜂。其对赤子爱蚯蚓低毒，急性LC50值(14 d)＞1,000 mg/kg。
2 应用
2.1 氟啶虫胺腈的应用
氟啶虫胺腈为烟碱乙酰胆碱受体激动剂，与受体结合后，激活受体的内在活性，受体通道打开，细胞膜外的Na+向细胞内流动，通过神经细胞间的电信号传递来控制神经系统的机能。其具有内吸传导活性，用药后，通过植株木质部由下而上进行传导。氟啶虫胺腈兼具胃毒和触杀作用，杀虫谱广，对多种刺吸式口器害虫有效，如半翅目害虫盲蝽，同翅目害虫蚜虫、介壳虫、飞虱、粉虱等，适用于柑橘、棉花、甘蓝、花卉、蔬菜和果树等作物。氟啶虫胺腈与其他刺吸式口器害虫防治剂如新烟碱类杀虫剂相比，活性更高，且与包括吡虫啉在内的新烟碱类杀虫剂无交互抗性。其高效、快速并且持效期长，能有效防治对新烟碱类、菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类杀虫剂产生抗性的刺吸式口器害虫。
农药检定所进行的杀虫剂新产品田间药效试验结果显示：药后7 d，50%氟啶虫胺腈水分散粒剂在50～75
g/hm2有效成分用量下，对棉花盲蝽的防效为85.37%～91.44%；在50～100
g/hm2有效成分用量下，对棉花粉虱的防效为80.37%～91.92%；在10～25
g/hm2有效成分用量下，对小麦蚜虫的防效为94.90%～97.84%。22%氟啶虫胺腈悬浮剂对苹果黄蚜有较好的防效，且具有速效性好，持效期长的特点。其推荐施用质量分数为11～22
mg/kg。
2013—2016年，陶氏益农在我国开展的田间药效试验结果显示：22%氟啶虫胺腈悬浮剂在36～45
g/hm2有效成分用量下，对大白菜桃蚜、马铃薯蚜虫、黄瓜瓜蚜等均具有良好的速效性和持效性。50%氟啶虫胺腈水分散粒剂在37.5～45
g/hm2有效成分用量下，对西瓜瓜蚜具有较好的速效性和持效性，防治效果为71.9%～99.7%。
氟啶虫胺腈用于防治棉花和黄瓜烟粉虱时，应在烟粉虱成虫始盛期或卵孵始盛期施药，第1次施药后7
d进行2次防治，喷雾时针对叶片背面均匀喷雾；防治棉花盲蝽，氟啶虫胺腈应在盲蝽低龄若虫期施药1～2次，间隔期为7
d，针对棉花茎叶均匀喷雾；防治水稻飞虱，氟啶虫胺腈宜在飞虱低龄若虫期施用1次，对稻株茎叶基部均匀喷雾；防治矢尖蚧，氟啶虫胺腈应在第1代矢尖蚧低龄若虫始盛期施药1次，对叶片均匀喷雾。
美国对氟啶虫胺腈使用有严格规定：(1)允许用于不须蜜蜂授粉作物，如大麦、黑小麦、小麦、草坪等；(2)芸苔、球根植物、叶菜等作物收获前允许使用；(3)对蜜蜂有吸引力的作物，如浆果作物(葡萄、蓝莓、蔓越莓)，芥花籽油作物，蔬菜类作物(番茄、胡椒、茄子、秋葵)，梨果作物，观赏植物等，花期过后可使用。
2.2 氟吡呋喃酮的应用
氟吡呋喃酮亦为烟碱乙酰胆碱受体激动剂，其键合到受体蛋白后，激活受体产生生物反应，诱导去极化离子流，使神经细胞处于激动状态。中毒后，昆虫通常表现出神经兴奋症状，躯体震颤，动作不协调。氟吡呋喃酮具有内吸传导活性，活性成分可通过木质部向顶传导，也可沿着蒸腾流的方向传导，还可通过垂直渗透分布到邻近的植物细胞。因此，其能够有效防治隐蔽处害虫。氟吡呋喃酮施药方式灵活，叶面喷雾、土壤浇灌或滴灌皆可，也可以用于种子处理。当用于叶面喷雾时，其通过叶部和茎吸收；土壤施用时，通过根部吸收。氟吡呋喃酮用药适期宽，甚至可在花期施药，对各生长阶段的作物均安全。
氟吡呋喃酮可用于蔬菜、果树、咖啡、可可、棉花、大豆(种子处理)以及其他大田作物等，高选择性地防治主要刺吸式口器害虫，如蚜虫、粉虱、木虱、叶蝉、介壳虫、甲虫、潜叶蝇、粉蚧、软蚧、柑橘木虱、象甲和蓟马等，对包括幼虫和成虫在内的所有生长期害虫皆有效。其用量根据作物种类和果树树冠来确定，通常有效成分用药量为50～200
g/hm2。
2013—2014年杀虫剂新产品田间试验结果显示，200
g/L氟吡呋喃酮可溶液剂对保护地番茄上烟粉虱具有较好的防治效果，且速效性好，持效期长，药后3 d的防效为92.87%～95.87%。200
g/L氟吡呋喃酮可溶液剂推荐在烟粉虱发生初盛期喷雾施用。
胡菡青等评价了氟吡呋喃酮对柑橘木虱的防治效果。17%氟吡呋喃酮可溶液剂对柑橘木虱表现出良好的速效性和持效性，当有效成分质量分数为50～100
mg/kg时，药后3、7、14 d的防效均高于88.5%，药后21
d的防效保持在98.4%～100%。17%氟吡呋喃酮可溶液剂适合在柑橘新梢抽发期、柑橘木虱若虫初发生时，以50～100 mg/kg用量喷雾施用。
虽然氟吡呋喃酮也作用于昆虫的烟碱乙酰胆碱受体，但其具有新颖的药效基团，如全新的丁烯酸内酯基团、独特的二氟侧链基团，因此，其与新烟碱类杀虫剂几乎没有或没有交互抗性，适合用于害虫抗性治理(IRM)和有害生物综合管理(IPM)。
氟吡呋喃酮对果树、蔬菜上绝大多数有益生物具有高度选择性，对非靶标节肢动物无不良影响，安全性较高。
2.3 三氟苯嘧啶的应用
三氟苯嘧啶是作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂中唯一起抑制作用的化合物，即烟碱乙酰胆碱受体抑制剂。昆虫中毒后，呆滞不动，无兴奋或痉挛现象，随后麻痹、瘫痪，直至死亡。其具有良好的内吸传导性、渗透性，耐雨水冲刷。三氟苯嘧啶高效、广谱，对鳞翅目、同翅目害虫具有很好的防效，可用于棉花、水稻、玉米和大豆等作物。目前，陶氏杜邦将其开发用于水稻，防治水稻飞虱、叶蝉等，特别是防治褐飞虱(Nilaparvata
lugens)。三氟苯嘧啶既可用于叶面喷雾，也可用于土壤处理。
据2013—2014年杀虫剂新产品田间试验结果，10%三氟苯嘧啶悬浮剂(商品名佰靓珑)对稻飞虱防治效果良好，对水稻安全。当有效成分用量为20～25 g/hm2时，其防效为94.55%～99.80%；药后21 d，防效仍保持在90.98%以上。
湖南省汨罗市农机推广站基于褐飞虱对吡虫啉、吡蚜酮等药剂抗性较高，采用新药剂10%三氟苯嘧啶悬浮剂进行田间药效验证试验。在有效成分用量为25
g/hm2时，10%三氟苯嘧啶悬浮剂对褐飞虱药后3～25
d的校正防效为92.94%～99.55%；该药剂对水稻生长安全，对蜘蛛种群无抑制作用。10%三氟苯嘧啶悬浮剂不仅能够高效防控褐飞虱、灰飞虱和白背飞虱等，而且持效期长，作用速度快，对天敌安全，能够显著提升水稻产量和品质。
10%三氟苯嘧啶悬浮剂适宜在水稻营养生长期(分蘖期至幼穗分化期前)、水稻飞虱低龄若虫始盛期对作物茎叶均匀喷雾1次；21～25 d后选用其他作用机理的产品进行防治，以清除残余飞虱。
由于长期、规模用药，稻飞虱对吡虫啉、吡蚜酮、噻虫嗪等常用药剂产生不同程度的抗药性，有些药剂的抗性水平在中等以上程度，三氟苯嘧啶与组内(包括新烟碱类杀虫剂在内)及组外的其他杀虫剂无交互抗性。因此，其适合应用于抗性治理。
3 开发情况
3.1 氟啶虫胺腈的开发
2011年11月，氟啶虫胺腈首先在韩国登记，并于2012年上半年在韩国上市，用于一些水果和蔬菜，商品名Isoclast。
2013年，氟啶虫胺腈获得美国和加拿大登记，商品名分别为Closer和Transform。同年，其还在巴拿马、危地马拉、印度尼西亚和越南登记。
尽管氟啶虫胺腈已取得美国登记，用于大麦、蔬菜、柑橘、棉花、油菜、大豆、小麦等，然而，考虑到其对蜜蜂的潜在风险，美国环保署2015年取消了氟啶虫胺腈在美国的登记。2017年，氟啶虫胺腈(Isoclast)获得美国阿肯色、弗罗里达、路易斯安那等9个州紧急豁免使用权，用于防治高粱上的甘蔗蚜(Melanaphis
sacchari)。
2015年，氟啶虫胺腈在欧盟获准正式登记，有效期至2025年8月18日。截至2018年6月，氟啶虫胺腈已在爱尔兰、捷克共和国、法国、斯洛伐克等国家登记，正在登记的欧盟成员国包括奥地利、保加利亚、西班牙、匈牙利、意大利、荷兰、英国等，爱尔兰为文件起草国，也是第1个批准氟啶虫胺腈登记的欧盟成员国。
2013年，氟啶虫胺腈原药和2个单剂产品在中国取得临时登记，并于2016年取得正式登记。制剂产品22%氟啶虫胺腈悬浮剂(商品名特福力)登记用于水稻、黄瓜、白菜、柑橘、苹果、葡萄、桃树等。50%氟啶虫胺腈水分散粒剂(商品名可立施)登记用于防治棉花盲蝽、烟粉虱、蚜虫以及桃树、西瓜、小麦蚜虫等。
2017年，氟啶虫胺腈还在澳大利亚等国登记，用于坚果和鳄梨等。
氟啶虫胺腈2013年全球销售额为0.55亿美元，2014年全球销售额达0.90亿美元，2015年全球销售额降至0.80亿美元，2016年全球销售额提升至1.05亿美元，同比增长31.3%。
2016年，北美自由贸易区是氟啶虫胺腈最大的地区市场，在该地区的销售额为0.16亿美元，占其全球市场的15.3%；亚洲居第2位，销售额为0.13亿美元，占总市场的12.0%。美国是氟啶虫胺腈第一大用药国，其2016年在美国的销售额为0.16亿美元，占总销售额的15.3%。谷物为氟啶虫胺腈的第一大用药作物，2016年谷物用氟啶虫胺腈的销售额为943万美元，占总销售额的9.0%；棉花和大豆分列第2、3位，销售额分别为898万和795万美元，分别占总销售额的8.6%和7.6%。
3.2 氟吡呋喃酮的开发
2014年，拜耳在洪都拉斯和危地马拉首先上市了基于氟吡呋喃酮的产品Sivanto Prime，用于防治番茄、辣椒、马铃薯、黄瓜、西瓜和柑橘等作物上的刺吸式口器害虫。同年，氟吡呋喃酮还在多米尼加和哥斯达黎加上市。
2015年，氟吡呋喃酮在美国、墨西哥和尼加拉瓜上市。其制剂产品Sivanto 200 SL在美国登记用于果树、蔬菜和绝大多数大田作物，防治刺吸式口器害虫。
2015年11月，拜耳公司2个氟吡呋喃酮产品Sivanto Prime和BYI 02960 480 FS在加拿大获准正式登记。前者叶面喷雾或土壤处理，用于果树和蔬菜等作物；后者作为种子处理剂，用于大豆。
2015年，氟吡呋喃酮被列入欧盟农药登记条例(1107/2009)已登记有效成分名单，有效期至2025年12月9日。荷兰为文件起草国。目前，该产品尚未在欧盟成员国取得登记，正在登记的国家有奥地利、保加利亚、捷克共和国、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、匈牙利、爱尔兰、意大利、拉脱维亚、荷兰、瑞典、斯洛文尼亚和斯洛伐克等。
2016年11月14日，德国拜耳股份公司96%氟吡呋喃酮原药和17%氟吡呋喃酮可溶液剂获得我国临时登记，但目前有效期已满。
此外，拜耳还在澳大利亚申请登记氟吡呋喃酮，用于蔬菜、果树、咖啡、可可、棉花、大豆以及其他大田作物。
目前，氟吡呋喃酮尚处于商业开发早期，其2016年全球销售额为500万美元。
3.3 三氟苯嘧啶的开发
2017年1月7日，美国杜邦公司96%三氟苯嘧啶原药和10%三氟苯嘧啶悬浮剂(商品名佰靓珑)在我国获准临时登记；2017年8月31日，两产品在我国获准正式登记。制剂产品登记用于防治水稻飞虱，有效成分用药量为16～25 g/hm2，叶面喷雾使用。
陶氏杜邦现已向全球主要水稻种植国递交了三氟苯嘧啶的登记资料。
截至目前，三氟苯嘧啶尚未获得美国和欧盟登记。
三氟苯嘧啶尚处于商业化开发早期，其2016年全球销售额为100万美元。
4 小结
你2016年，杀虫剂全球市场销售额为164.59亿美元，占全球农药市场的29.2%。尽管受蜂毒影响，欧盟国家已限制部分新烟碱类杀虫剂的使用，但噻虫嗪、吡虫啉等7种新烟碱类杀虫剂2016年仍取得30.0亿美元的全球销售额，占全球杀虫剂市场的18.2%。在2016年全球前十五大杀虫剂品种中，作用于烟碱乙酰胆碱受体的新烟碱类杀虫剂占据4席。新烟碱类杀虫剂均是20世纪90年代后上市的品种，能取得这样的市场业绩，这与它们良好的选择性、新颖的作用机理、优异的防效、广泛的杀虫谱等有关。
氟啶虫胺腈、氟吡呋喃酮、三氟苯嘧啶均是2011年后上市的作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂新成员。同其他传统作用于烟碱乙酰胆碱受体的新烟碱类杀虫剂类似，三者均具有良好的内吸传导活性，对多种刺吸式口器害虫高效，对哺乳动物、鱼、鸟等毒性较低；由于其具有特殊的作用机理，三者可用于防治对有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类杀虫剂产生抗性的害虫；此外，作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂除应用于作物外，还可在非农领域使用，市场广阔；其在发展中国家的应用可能增加。鉴于以上几点，3种作用于烟碱乙酰胆碱受体的杀虫剂新品种的市场可期。
氟啶虫胺腈、三氟苯嘧啶对蜜蜂高毒，因此，田间施用时，应注意采取措施降低其对蜜蜂的毒性风险。未来，氟啶虫胺腈、三氟苯嘧啶依然会受蜂毒影响，在一些发达国家市场、一些作物或种子处理上受到限用，市场也会受到一定的抑制。
2018年09月10日
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