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同时申请国内晚了16个月，国产创新药需要更多包容

南开大学八里台校区，天津肿瘤医院，同在天津市卫津路，相距不过短短数公里。据科技日报10月18日报道，然而，一款被美国FDA认证为“孤儿药”，专门用于治疗脑胶质母细胞瘤的新药ACT001从学校走进医院开展临床Ⅰ期试验，差不多用了两年时间。与此同时，远在万里之外的澳大利亚，它早已完成了临床Ⅰ期所有试验，马上就将在美国进行Ⅱ期临床试验，而在欧盟则直接获得了免批进入临床Ⅱ期…… 一边是患者焦急地等待新药来延缓生命，一边是国产新药漫长的上市旅程，巨大的反差在呼唤：国产创新药需要更多包容。同时申请国内晚了16个月今年2月，一则抗癌新闻引发无数人的关注：在澳大利亚墨尔本艾普沃斯医院进行的新药临床试验中，一位脑胶质母细胞瘤复发患者在服用候选新药——ACT001两个月后，瘤体缩小。这一消息，破解了沉寂20年之久的脑胶质瘤治疗难题，ACT001也因此被澳洲医学界誉为对抗脑胶质瘤的“新武器”。而在此之前，2017年11月20日，ACT001已被美国FDA正式认定为罕见病药物（即孤儿药）。也就是从那时开始，在国内的脑胶质瘤贴吧，经常会有病患家属相互打听寻找南开大学药学院陈悦教授的联系方式，想找他试用新药ACT001。每每这时，也是陈悦最为尴尬和焦虑的时候，ACT001还没有获得国内的临床试验批文。今年4月，ACT001终于获得了期盼已久的“身份证”，在天津肿瘤医院开始临床Ⅰ期试验，短短一周就有100多名患者报名。事实上，早在2016年10月，陈悦和团队就同时申请了ACT001国内外的临床试验。“澳大利亚的临床申请很快就获得了批准，并于当年底开始招募到第一批临床病人。相比之下，国内整整推迟了16个月。”说起ACT001的临床试验审批之路，陈悦满是感慨。在他看来，国内临床开展得之所以慢，除了他和团队缺乏专业指导，对审批环节不熟悉，准备各种材料周期太长外，当时国内审批制度和排队等待也是主要原因。对待创新缺乏自信 “如果ACT001现在提出申请，肯定就会快许多。”陈悦说，自从去年以来，国家药监部门陆续出台政策，国产创新药审批上市提速明显。但在他看来，审批周期过长可以靠制度改革来改变，但国产创新药发展的外部软环境建设非一朝一夕之功。曾在美国从事新药研发多年，陈悦认为国内对待创新药的态度和推广比国外更加谨慎。“我们更习惯于仿制药，或者在外国同行基础上进行微创新。面对国外没有、原创度高的新药，惯性思维容易让我们变得‘不自信’，即便动物实验很完美，给出了大量实验数据，证明了药物的安全性很好，医院和医生也会因没有先例可循，担心临床安全、医患关系等问题，而变得格外谨慎。”陈悦说，在澳大利亚，医院和医生们对创新药则更加包容积极。面对一些无药可治的病症，澳大利亚医生们会自然而然地想到尝试新药，寻找新的解决办法。因此，当出现了分子结构、治疗机制有别于传统药物，创新性强的新药时，澳大利亚医生们会很乐意推荐给患者，尝试给药。正是对创新的不同态度，导致同等条件下，创新药在澳大利亚和美国比国内更容易得到临床试验批准和推广。 “从最初的实验室研究先导化合物的确定、优化、临床试验直到最终摆放到药柜销售，原创新药平均需要时间为15年。而成功率仅为0.01％—0.02％。”10月10日，天津市卫生计生发展研究中心副研究员骆达博士对科技日报记者说，创新药研发是一项投资高、风险高、周期长、竞争激烈、利润高的工程。“这种高风险和长周期，让国内更加习惯于‘拿来主义’的仿制药，面对国产创新药，反而会显得谨慎。”在骆达看来，国产创新药需要一个“对国产创新药包容、支持”的外部大环境。急需提升的“专业化” “虽然国家下大力气支持创新药，尤其是生物靶向药物的原创。但缺乏专业化分工，制约了国产新药上市步伐。”10月11日，天津大学药学院教授吴晶在接受科技日报记者采访时说，“目前中国的源头研发还主要集中在高校等科研院所。国内虽然制药公司众多，但愿意且有能力做研发的公司凤毛麟角。”吴晶介绍说，一个新药从研发成功走到上市，资金投入一般在13亿元—16亿元左右。受制于高额投入，国内很多制药公司没有意愿或者资本去买断一个Ⅰ期临床专利。这就导致国内科研院所的苗头产品要么“只闻楼梯响，不见人影来”，要么被国外医药公司收购，最终变成了国外进口专利药。在她看来，制约国产创新药少、上市慢的原因还在于国内没有建立起分工有序的药品研发生产专业化协作机制。 “创新药审批在药监，采购使用在卫计委，而医保报销管理在社保部门。环节一多，必然导致管理不专业，衔接出现问题。”采访中，一位不愿具名的卫计部门官员告诉科技日报记者，目前创新药在我国还不能直接进入医保药物目录，导致医院采购和患者用药受到很大限制，企业不能在短期内收回巨大的前期研发成本，创新的积极性也会受挫。此外，现行考核体制下，对三甲综合性医院的考核最重要的一条就是药占比，即药品收入占医院医疗收入比例的大小。为了考核过关，许多医院干脆采取“一刀切”的做法，减少孤儿药或新药的采购。在该官员看来，推动国产创新药发展，还需顶层着手，建立专业化管理制度，为国产创新药打造一个更加规范的外部政策环境。

2018年10月18日
2019年为“国际化学元素周期表年”

“氢氦锂铍硼，碳氮氧氟氖……”看到这一串字符，中学化学课上摇头晃脑背诵化学元素周期表的场景是否又浮现在你眼前？明年，化学元素周期表将迎来它的150周岁生日。为了给它“庆生”，联合国宣布2019年为“国际化学元素周期表年”。日前在杭州召开的中国化学会第31届学术年会上，国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）主席周其凤院士介绍了“IUPAC百年及国际化学元素周期表年”相关活动情况。随着“国际化学元素周期表年”的临近，与化学元素周期表相关的话题不断出现在媒体上。化学元素周期律是如何被发现的？新元素怎么才能入围元素周期表？人造元素是否该被纳入元素周期表？不断探寻新元素的意义何在？科技日报记者就此采访了业内专家。门捷列夫的发现，是站在前人肩膀上提到化学元素周期表，你或许很自然地联想到俄国化学家德·伊·门捷列夫。在很多书籍中，门捷列夫都被称为元素周期律的发现者和第一张元素周期表的制作者。在《伟大发现的一天》中，该书作者苏联科学史家鲍·米·凯德洛夫利用半部书的篇幅论证，元素周期律是门捷列夫在1869年2月17日这一天发现的。必须承认门捷列夫在元素系统性质与分类研究上是一位集大成者，但更应该看到，门捷列夫所做的工作也是在前人研究基础之上进行的，其他人对元素周期律的贡献也不应被忽视。事实上，在门捷列夫制定出其周期表之前，元素周期性思想已频繁出现在化学家们的视野之中。袁江洋举例道，早在1789年出版的《化学大纲》中，法国化学家拉瓦锡就发表了历史上第一张《元素表》。在这张表中，当时已知的33种元素被分为了4类。此后，有多位化学家对元素的性质和分类开展研究。和门捷列夫同时代的多位化学家，也对元素周期规律进行了研究。1865年，英国化学家纽兰兹在研究中发现，当元素按原子量递增的顺序排列起来时，每隔8个元素，元素的物理性质和化学性质就会重复出现。他称这一规律为“八音律”。可以说，元素周期性思想在当时化学界来说并非秘密，关键是如何将这种未定型的、甚至被奚落的思想转化为切实的化学认识。而这点，门捷列夫做到了。“他用一张当时尽可能全面的元素表，完成了元素的系统分类工作，有效地提示元素之间的联系，并以一些准确的预言赢得了学界的认可。”袁江洋指出。两大学会联合把控准入大门从门捷列夫化学元素周期表诞生之初到现在，已过去了近150年。随着时间的流逝，不断有“新丁”加入到化学元素周期表中。它们中“资历最浅”的当属2016年新加入的4种元素。 2016年11月，IUPAC核准并发布了4种人工合成元素的英文名称和元素符号，分别是：2004年发现的nihonium(Nh)、2003年发现的moscovium(Mc)、2010年发现的tennessine(Ts)和2006年发现的oganesson(Og)。元素周期表中第7周期被全部填满。紧随其后，全国科学技术名词审定委员会等机构启动了这4种新元素的中文命名工作，并于去年将4种元素分别命名为（钅尔）、镆、（石田）、（气奥）。一个新元素被纳入化学元素周期表中不是件简单的事。上世纪90年代初，IUPAC和国际纯粹物理学会（IUPAP）发布了一系列评估新元素的标准。一旦有机构宣称发现了新的元素，IUPAC和IUPAP成立的联合专家工作组将会对相关新元素提名候选者进行评估和审查。对批准的新元素，最后由IUPAC发布技术报告，确认哪些机构的新发现符合元素认定标准，并公布使用。新元素的认定过程中，难免存在一些分歧和争议。日本研究小组和美俄联合研究小组先后宣布合成了113号元素Nh。2003年，美俄联合小组以热熔合方法在合成115号元素的过程中发现了113号元素。2004年，日本以另一种冷熔合的方法也发现了113号元素。最终，日本研究小组合成的第113号元素被国际机构认定为“新元素”，并且获得了命名权。尽管美俄小组合成的时间更早，但他们的合成衰变链最终产物没有进入已知核区，相比之下，日本小组的合成衰变链最终产物进入了已知核区，能够明确地判断为新元素。这是国际机构解决命名权争端并作出判断的主要依据。探寻新元素，支持核物理重要理论化学元素周期表上的大部分元素都是在地球上本身存在的自然元素，只有少数元素是人工合成的，后者被称作“人造元素”。你可能会问，人造元素为何也能被纳入元素周期表？其实化学元素周期表并非自然元素周期表，所以人造元素无疑能被列入表中。这里必须提及美国著名核化学家西博格教授的卓越贡献。他发现了新合成的93号和94号元素在周期表中排列的错位现象，于1944年提出了著名的“锕系理论”。随后发表了修改的周期表，在原表下方列入了与镧系相似的第二系列——锕系，从而创新了现代元素周期表体系，并开辟了合成超钚和超锕系等一系列人造元素的道路。合成人造元素的时间往往是漫长的,合成的道路也并非一帆风顺。新元素合成需要投入巨大的财力,并付出极大的努力，如提出新的方法、设计新的装置、制造新的探测器等等。一旦合成后还要被其他实验室重复并确证，最终才可能被相关国际机构认定。那么，支撑科学家们探寻新元素的动力是什么? 超重元素的合成和研究有助于探索原子核质量存在的极限，最终确定化学元素周期表的边界，也是对原子核壳模型等相关理论正确与否的实际检验。因此，超重元素的合成己成为当代核物理和核化学的前沿领域和研究热点。谈及探寻新元素的意义时，随着新元素不断被发现，未来可能会找到超重核稳定岛，为核物理领域的重要理论——壳模型理论提供新的有力支持，并开发新的双满壳核区物理。通常，原子序数小于20的原子核叫轻核，大于80的叫重核。而一般认为104号元素以后的原子核，为超重原子核。目前发现的超重核半衰期都很短，大多在毫秒到微秒范围。按照理论预言，会存在一些很长寿命的超重原子核，它们在核素表中所占据的区域，称为超重核稳定岛。一旦超重核稳定岛被证明确实存在，将对物理、化学甚至天文等领域的研究产生重大影响。因此，对超重元素的研究，不仅是核物理的重大前沿领域之一，也是自然科学的一个重要基本问题。在合成原子序数大于115的超重核区域中，随着中子数的增加，超重核的半衰期在变长，隐含着有可能存在超重核稳定岛的趋势，使得发现超重核稳定岛的前景更加可期。

2018年10月13日
我国原创新药整体水平仍落后的原因

改革开放40年，我国医药工业总产值增长了410倍。但其中，国产创新药却步履维艰。究竟什么掣肘了国产创新药的研发？是基础研究“造血”能力不足，还是科技成果转化“肌无力”，抑或审批制度存在“梗阻”？ 10月10日，17种抗癌药纳入医保报销目录引发关注。值得注意的是，业内人士指出，这17种抗癌药，仅有江苏正大天晴研发的福可维为国产创新药，其他皆是进口原研药。 2008年重大新药创制国家科技重大专项（以下简称新药创制专项）启动，我国新药研制能力不断提升。但我国原创新药整体水平仍落后于发达国家，并存在原创成果少、临床研究弱、政策环境有待改善等问题，新药产业创新体系的短板明显。新药源头仍不“自主” “从1985年建立药物评审制度到2008年，我国只有5个国产原创新药上市，但新药创制专项设立以来，已经有30多个原创新药通过审批。”新药创制专项技术副总师、中科院院士陈凯先见证了我国药物研制的巨大变化，他告诉科技日报记者，“我国已成为除美国、西欧和日本等发达国家和地区以外，在新药创制领域最具创新能力的国家。” 但陈凯先坦言：“我们的原创性不够。”虽然这些新药化学结构是新的，但靶点是老的，作用机理也是老的，“到目前为止，我们的1.1类新药大部分是这样。”这里的1.1类新药是指通过合成或者半合成的方法制得的且未在国内外上市销售的药品。一个原创新药诞生的背后，往往是一批重大科学发现。因此，广受关注的“慢粒白血病救命药”格列卫，造就了五位美国院士和五位拉斯克奖（美国生物医药最高奖）得主。近年来，我国基础研究能力大大增强，SCI论文数量连续多年居全球第二。其中，不乏生物医药领域的研究成果。那为何在国产1.1类新药中几乎看不到自主发现的新靶点？ “我国的高校评价机制在一定程度上还是唯SCI论文。”中国药科大学副校长孔令义认为，目前高校的职称晋升机制，让老师在选题中更倾向于解决科学问题、发表高水平论文，至于能否转化则没有多少人关心。再者，许多高校实行人事代理聘用制度，如三年或六年没有成果（高水平论文）不能晋升职称，“非升即走”。新药研制时间长、成功率低，谁愿意做这样吃力不讨好的研究？转化药学究竟该谁做新药研发就像接力赛，企业和高校需要分工合作、接力完成。 “企业直接买一个成果生产的可能性很小”，作为分管科研的副校长，孔令义带队参加过大大小小很多产学研合作对接会，他得出结论，“高校的研究不一定和企业完全匹配”。新药研发有其特殊规律性。不是每一个新靶点都能筛选出有效的化合物，且新化合物成药的概率非常低。根据靶点筛选、合成、设计出一批候选化合物，有了这样的“苗头”，企业才有意愿也有力量介入。 “把发现的新靶点、新机制，转化成药学领域的新应用，我们叫做转化医学或转化药学。”孔令义说，“十二五”期间，转化医学理念逐渐融入我国创新体系，试图在基础研究和临床医疗之间建立直接联系，加快药物研发。但现实却是“落花有意，流水无情”。转化药学需要较高的应用基础研究能力、持续稳定的资金投入和客观准确的评价指标体系作为支撑。高校具备人才和设备，但缺少动力机制，企业有意愿和财力，却不具备科研实力。根据2014年的统计，我国制药业从业人员年均人数约为216万人，研发人员占比仅为8%，然而发达国家医药企业研发人员占从业人员比例不低于30%。孔令义理想中的转化药学是“高校再往下游多走几步，企业则往上游前进一点”。2016年，恒瑞医药、圣和药业分别在中国药科大学设立以企业为主体的协同创新联合实验室。孔令义说:“同企业合作的实验室、研究室还有十多个，相较于药企独立研发，成功率肯定更高一些。” 临床研究也成绊脚石药物研发日趋全球化，国际多中心药物临床试验的共享开发模式广受推崇。 “可到目前为止，还没有一个我国牵头的全球性多中心临床试验。”陈凯先说，“在整个新药研发体系中，临床研究能力不足是突出短板。” 新药获得生产审批之前，必须通过临床试验的检验确定疗效和安全性。我国进行临床研究的机构少、水平低、规范性差，甚至还有数据不可溯源、数据造假等问题存在。问题的根源在于，目前具备一定科研实力的大型医院，医生忙于看病，无暇开展临床试验研究。从医院的绩效考核和分配机制上看，开展临床试验研究也“不沾光”。过去，我国对药物临床试验采取审批制，等待时间漫长，临床试验压力并不大。但去年已改为备案制，只要90个工作日内没被驳回，企业就可自主开展临床试验，这就可能带来临床试验的供需不匹配。随着新药创制专项支持、评审效率的提升，近年来我国的新药上市步伐大大加快。特别是今年以来，每隔2—3个月就会有新药得到审批，速度之快前所未有。 “如果新药研发按10%的成功率来算，要达到美国一年上市二三十个新药的速度，临床研究的工作量是非常之大的。”陈凯先说，目前我国缺乏一支专门化、专业化的研究型临床队伍，需要国家、医院在人事制度、考评激励、队伍建设等方面给予重视和支持。

2018年10月13日
印度的制药业为什么发达？

虽说印度的制造业不如中国，但是印度也有它自己的优势产业，全球著名的产业包括IT, 制药，和金融。先来说IT行业。2012年，印度软件及服务业总产值已达约1000亿美元，直接雇用约250万人，成为印度国民经济中举足轻重的经济部门。据麦肯锡预测，印度IT服务业在未来五年将增长五倍，年出口额超过500亿美元。目前印度的软件出口100多个国家和地区，出口额超过了印度全国出口总额的20％，在全印度GDP份额超过了2％。印度有41万软件技术人员，而且这个数字还在增长。印度全国有1832个教育性科研机构和理工学院，每年大约培养7万个计算机软件专业人员。如今在美国，1/3的软件工程师是印度人，有25万人深入硅谷，这足以让世人吃惊。有人形象地比喻，印度是依靠金字塔尖的2％的精英带动98％的平民。比尔·盖茨在第一次访问印度后，就断言：在未来几年中，“印度有希望成为一个软件超级大国”。印度的软件行业为什么如此成功，简单总结来说一是政府政策支持，二是英语优势。印度所有受过教育的人，都会英语，不是中国这种只会读，不会说，他们是听说读写全能，完全作为第二母语的，办公室用语也基本都是英语，而不是印度语，可见他们对于英语的重视程度。这个跟英国200多年的殖民有关，以后的文章中再细说。三是早期的软件大咖带领。今天主要来讲讲印度的制药业。在最近高评分电影《我不是药神》的催生下，印度仿制药产业再一次成为大家的关注热点，欧美的药企研发一款新药可以用两个10来概括，一个是10年时间，另一个是10亿美金，在如此人力物力财力的耗费下，研发出的新药，药价奇高也是可想而知的，如果没有利润的推动，药企也没有动力进行新药研发，也就不能推动医疗技术的发展了。但是高昂的药价只有少数人才能吃的起，普通的老百姓就算是倾家荡产，吃了几年后也就再也吃不起了。就像是电影里说的，世界上只有一种病治不了，那就是穷病。一般来说，欧美的专利法规定药物研发后10年内其他任何国家的任何企业都是不可以仿制他们的药品，专利期过后，他们就需要对外公布药物配比以及分子式，其他企业是可以生产的。便宜的印度仿制药印度虽然这几年经济发展比较快，但是其GDP还只有我国的零头多，才2万多亿美元。而且人口丝毫不比我国少，2017年统计印度人口13.39亿，印度是世界上贫富差距最大的国家，国内13亿人口，至少8亿都是非常穷的，极端贫困人口那更是世界第一。算到人均，印度是亚洲最穷的国家之一。因此，对于这么庞大的穷困人口来说，医疗就是一个巨大的市场。而且印度穷人的生存环境很差，各种怪病，绝症的更是多不胜数。而在西方制药垄断的情况下，印度人根本吃不起药，所以激发了国内便宜药，仿制药的巨大需求，这是印度制药发展的最原始动力。就是因为穷人太多了，必须发展好制药业，才能保障国家的基本医疗需求和稳定。像印度，孟加拉等国，作为发展中国家，可以不完全遵守国际专利法，可以生产仿制药，给本国的穷人用。由于仿制药的生产规模越做越大，药企也越来越多（印度有大大小小的药企5000多家），印度生产了全世界仿制药的三分之一，称为世界药房，目前印度已经是世界上最大的仿制药出口国，出口到200多个国家，疫苗和生物制药产品出口到150个国家。印度的仿制药60%以上出口到美欧日等发达国家，其中美国市场上的仿制药品近40%来自印度。印度排名前十的制药公司：西普拉鲁宾迈兰（甲肝丙肝药生产著称） NATCO（癌症药生产著称）太阳药业在印度制药发展过程中，印度政府的"蛮横"以及强硬的态度也是关键作用，每当国外制药企业告发印度侵犯专利的时候，印度总是以生存权利而予以回复。因为印度认为，如果不仿制，这些救命药吃不起，难道让国人等死？因此照样不管。仿制药由于免除了专利药品用以研制开发的数十年的成本，在剂量、安全性、效力、质量、作用、适应症上完全相同的情况下，价格可以达到专利药品的20%-40%，有的甚至能达到10%。印度直接利用自身的专利法，强行的仿制原厂药物，规避专利保护，直接生产药物，因此制药中并不包含药品的专利费用，而低廉的人力及其他成本，使药品最终的成本相对来说很低。同时因为医生已经比较熟悉原药了，仿制药只需要很少的市场推广的费用。正常情况下市场推广费用经常占到原药销售额的10%或更多，这笔钱对于仿制药来说就省了。在产品质量方面，由于前期的高端认证，所有指标上一直在向USPEP（美国药典、欧洲药典）看齐，这是为什么印度仿制药疗效优秀的原因。印度生产的通过各种国际认证的药品非常多，同时是美国境外拥有最多FDA认证药厂的国家，并且有600多家印度制药企业获得FDA准许可以向美国出口药品和有关原材料，印度仿制药都是严格按照FDA标准，并且是直接仿制原研药生产的仿制药。因此说明印度的仿制药效果并不差。原版特效药和印度仿制药对比 1、格列卫格列卫正版生产厂家为瑞士诺华制药，该药主要用于治疗白血病，胃肠间质肿瘤等。瑞士原厂格列卫价格：23500/盒印度仿制格列卫价格：1500/盒 2、赫塞汀赫塞汀是由瑞士罗氏(ROCHE)公司生产并销售，该药主要用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌等。瑞士原厂赫塞汀价格：24500/瓶印度仿制赫塞汀价格：6000/瓶 3、阿瓦斯汀阿瓦斯汀是由瑞士罗氏(ROCHE)公司生产并销售，该药主要用于治疗转移性的结肠癌，直肠癌、肺癌、肾癌和脑癌等。是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。瑞士原厂阿瓦斯汀价格：4500/瓶印度仿制阿瓦斯汀价格：3000/瓶 4、易瑞沙易瑞沙是由英国阿斯利康公司生产并销售，该药主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌英国原厂易瑞沙价格：5000/盒印度仿制易瑞沙价格：600/盒 5、爱必妥爱必妥是由德国默克制药公司生产并销售，该药主要用于治疗表皮生长因子(EGF)受体过度表达的转移性直肠癌德国原厂爱必妥价格：4680/瓶印度仿制爱必妥价格：2000/瓶 6、索坦（即舒尼替尼）索坦（舒尼替尼）是由美国辉瑞制药公司生产并销售，是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。舒尼替尼的首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。美国原厂索坦（舒尼替尼）价格：13000/瓶印度仿制索坦（舒尼替尼）价格：4500/瓶 7、多吉美多吉美是由德国拜尔医药公司生产并销售，用于治疗 1.不能手术的晚期肾细胞癌。2.无法手术或远处转移的肝细胞癌德国原厂多吉美价格：25000/盒印度仿制多吉美价格：1800/盒 8、特罗凯特罗凯是由美国许瓦兹公司生产并销售，适应症为厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。美国原厂特罗凯价格：18000/瓶印度仿制特罗凯价格：1900/瓶 9、泰瑞沙（奥斯替尼）泰瑞莎是英国阿斯利康生产的药物，治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。针对服用凯美纳，吉非替尼（易瑞沙）盐酸厄洛替尼（特罗凯）的晚期肺癌病人耐药后的治疗效果非常明显。英国原厂泰瑞沙价格：50000/盒印度仿制泰瑞沙价格：5800/盒 10、飞尼妥（依维莫司）飞尼妥是瑞士诺华制药生产的药物，治疗舒尼替尼（sunitinib）或索拉非尼（sorafenib）治疗失败后晚期肾细胞癌。适应症还包括治疗激素受体阳性晚期乳癌，胰腺起源的局部晚期、转移性或不可切除的进展性神经内分泌肿瘤。瑞士原厂飞尼妥价格：7500/盒印度仿制飞尼妥价格：3000/盒 11、芙瑞（来曲唑）芙瑞是瑞士诺华制药生产的药物，治疗晚期乳腺癌。瑞士原厂芙瑞价格：1500/盒印度仿制芙瑞沙价格：900/盒 12、希罗达（卡培他滨）希罗达是由瑞士罗氏(ROCHE)公司生产并销售，适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗;单药一线治疗转移性直肠癌。瑞士原厂希罗达价格：3000/盒印度仿制希罗达价格：1600/盒 13、达希纳（尼洛替尼）达希纳是瑞士诺华制药生产的药物，对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。瑞士原厂达希纳价格：36000/盒印度仿制达希纳价格：3800/盒 14、来那度胺来那度胺是美国新基（Celgene）公司研发的第2代口服免疫调节药物，相比沙利度胺，其临床应用更安全，不良反应更小，几乎无神经毒性和致畸性，对多种血液病和实体恶性肿瘤都有作用。来那度胺抑制血管新生和广泛的免疫调节作用为多种血液疾病的治疗带来革命性的改变。FDA于2005年批准用于骨髓异常增生综合征（MDS），2006年批准应用于多发性骨髓瘤（MM），2013年批准用于套细胞淋巴瘤（MCL）。美国原厂来那度胺价格：18000/盒印度仿制来那度胺价格：1500/盒 15、万珂（硼替佐米）万珂是美国强生制药公司生产的药物，用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近-次治疗中病情还在进展。美国原厂万珂价格：13000/盒印度仿制万珂价格：1000/盒 16、珂泽（阿比特龙）珂泽是美国强生制药公司生产的药物，用于治疗前列腺癌。美国原厂珂泽价格：37000/盒印度仿制珂泽价格：3000/盒关于欧美进口药和印度仿制药的价格对比暂时写这么多，如果有朋友对其他药物类别感兴趣，欢迎留言。结语原厂药之所以贵，是因为有前期的研发成本，专利保护，由于上述药品均来自欧美，中间涉及关税等等，这些靶向药是政府定价，同时禁止印度便宜的同类药的进口。印度同类药物的疗效基本跟原版药物基本相同，对于大多数的普通家庭来说印度药会是个不错的选择，因为政府允许进口的印度同类癌症药类别目前还很少，所以出现很多的代购途径，代购途径有很多风险，购买时要仔细甄别。有条件的可以自己去买，或者选择正规医疗机构。

2018年10月10日
深度解读2018诺贝尔化学奖：驯服进化的力量

北京时间10月3日消息，据国外媒体报道，进化的力量在生物的多样性中得到了充分展现。2018诺贝尔化学奖颁发给弗朗西丝·阿诺德、乔治·史密斯和格雷戈里·温特爵士，奖励他们研发出控制进化过程的方法、并利用这些方法造福人类。通过定向进化制造的酶可用于生产各类产品，包括生物燃料、药品等等。利用噬菌体展示技术生产的抗体能够对抗自体免疫疾病，在有些情况下甚至能治愈转移性癌症。在我们生活的地球上，有一支名为“进化”的强大力量。自37亿年前地球上出现首批生命以来，几乎每寸地表中都填满了不断对环境做出适应的生命体：比如生长在贫瘠山脊上的地衣，在热泉中顽强生存的藻类，干燥沙漠中浑身披甲的爬行动物，以及在黑暗的深海中闪闪发光的水母。我们在生物课上都学过这些生物，但现在让我们转变一下视角，从化学家的角度看待它们。地球上的生物之所以能存活下去，是因为进化帮它们解决了无数复杂的化学问题。所有生物都能从周边环境中提取可用的物质和能量，用它们合成自己所需的独特化学成分。鱼的血液中含有防冻蛋白质，因此它们在极地冰洋中也能畅游无阻；贝类能分泌一种水下分子胶，因此可以牢牢粘附在岩石上。这些化学反应的绝妙之处在于，它们已经被编写进了我们的基因中，能够代代相传、不断演变。基因如果发生了一点儿意外变化，就会改变这种化学反应。有时这会削弱生物体的生存能力，有时则会让该生物变得更加强大。随着新的化学反应逐渐出现，地球上的生命也变得愈加复杂。酶定向进化的基本原理。经过几个周期的定向进化之后，一种酶可能会有几千倍的效果。1、随机突变是随机引入基因的，这种酶最终会被改变；2、这些基因被插入细菌之中，细菌将它们作为模板，随机性制造突变酶；3、这种改变的酶物质已被测试，它们在催化所需化学反应方面十分有效。　　酶定向进化的基本原理。经过几个周期的定向进化之后，一种酶可能会有几千倍的效果。1、随机突变是随机引入基因的，这种酶最终会被改变；2、这些基因被插入细菌之中，细菌将它们作为模板，随机性制造突变酶；3、这种改变的酶物质已被测试，它们在催化所需化学反应方面十分有效。受益于这些进化过程，有三个人竟然复杂到自己掌握了控制进化过程的能力。2018年诺贝尔化学奖颁给了弗朗西丝·阿诺德、乔治·史密斯和格雷戈里·温特爵士三人，因为他们使化学界发生了革命性变化，并通过定向进化技术促进了新药的研发。首先来介绍一下酶工程领域的明星：弗朗西丝·阿诺德。酶——生命最强大的化学工具早在1979年、弗朗西丝·阿诺德还是一名刚毕业的机械与航空航天工程师时，她就已经有了一套明确的规划，希望通过新技术的研发造福人类。美国当时决定，到2000年前，20%的能源都要由可再生能源提供。于是阿诺德也参与了太阳能的研究。但到了1981年总统大选之后，该行业的前景预期发生了巨变，因此阿诺德将研究重点转向了新兴的 DNA 技术。她对此表示：“要想以全新的方式制造我们日常所需的材料与化学物质，就需要重新改写生命编码。” 她并未打算采用传统化学方法生产药物、塑料和其它化学物质，因为这些方法往往要用到强效溶剂、重金属和腐蚀性酸。相反，她决定利用生命的化学工具——酶。酶能够催化生物体内的化学反应。假如阿诺德能掌握制造新酶的方法，就能根本性地改变化学界。人类思维的局限性弗朗西丝·阿诺德一开始像其他很多80年代末的科学家一样，试图通过重新搭建酶的结构来赋予它们新的性质。但酶的分子结构极为复杂，由20种不同的氨基酸分子构成，且联结方式可能多达无限种。单个酶中可能包含数千个氨基酸分子，它们相互联结成一条长链，再折叠成空间三维结构。催化特定化学反应所需的环境就是在这些结构中产生的。即使利用目前的化学知识和计算机，也很难通过逻辑破解和重建这些极为复杂的分子结构。因此在90年代初，弗朗西丝·阿诺德面对大自然的强大力量，选择了放弃。用她的话来说，这种方法“显得有些不自量力”。她决定在大自然优化化学反应的方法——进化中寻求灵感。阿诺德开始研究进化她花了几年时间，试图改变一种名叫“枯草杆菌蛋白酶”的酶，让它能够在有机溶剂“亚甲基甲硫胺（DMF）” 、而非水基溶剂中催化化学反应。她先让这种酶的遗传编码发生随机变异，再把这些变异基因引入到细菌中，这样就培育出了数千种枯草杆菌蛋白酶的变种。接下来的挑战是，从这么多变种中找出在有机溶剂中催化效果最好的一种。在进化中，我们会说适者生存；而在定向进化中，我们把这一阶段叫做“选择”。弗朗西丝·阿诺德利用了枯草杆菌蛋白酶能够分解酪蛋白的性质。她先是选出了在含有35%亚甲基甲硫胺的溶液中分解酪蛋白效果最好的枯草杆菌蛋白酶变种，然后再让这种蛋白酶基因发生一轮随机变异，从而培育出了在亚甲基甲硫胺溶液中效果更好的新变种。在第三代枯草杆菌蛋白酶中，她找到了一种效果胜过原始蛋白酶256倍的变种。该变种中含有十多种不同的基因变异，而这些变异的效果都是无法提前预料的。弗朗西丝·阿诺德通过这项研究展示了利用概率和定向进化培育新酶的效果。这是人类朝掌握进化迈出的第一步、也是最具决定性的一步。下一步研究由2013年逝世的荷兰研究者和企业家威勒姆·斯坦莫（Willem P。 C。 Stemmer）做出。他为酶的定向进化引入了一个新维度：在试管中展开基因配对。配对——为了更稳定的进化自然进化的前提之一是，来自不同生物体的基因要通过交配或传粉相互混合。这样一来，有益于生物的性质就可以相互结合，使生物更加强大。与此同时，对生物无益的基因变异则会在代代相传的过程中逐渐消失。威勒姆·斯坦莫利用了 DNA 改组技术，相当于在试管中进行基因配对。1994年，他证明了可以将同一基因的不同版本切成若干小片段，然后在 DNA 技术工具的帮助下，将这些小片段整合成一段完整的基因。经过几轮 DNA 改组之后，威勒姆·斯坦莫已经使酶发生了巨大变化，大大增强了酶的效果。这说明基因重组技术可以进一步提高酶进化的效率。新型酶可生产可持续的生物燃料 DNA 工具自90年代以来一直在不断改良，定向进化方法也比从前多了几倍。弗朗西丝·阿诺德一直走在这些发展的前列。她所在实验室中制造的酶甚至能够催化自然界中不存在的化学反应，从而制造出全新的材料。经她“量身定做”的酶已经成为了多种物质的重要生产工具，如药物生产等。利用这些酶，化学反应速度得以大大提高，副产物也明显减少，在有些情况下，还能杜绝传统化学反应中重金属的使用，因此显著减小了对环境的影响。事情总会不断循环，弗朗西丝·阿诺德如今又开始了对可再生能源生产的研究。她的研究团队研发了几种酶，能够把简单的糖类转化成异丁醇。这种物质富含能量，可用于生产生物燃料和环保塑料。他们的长期目标之一是，通过生产更环保的燃料，打造更有利于环境的交通运输行业。借阿诺德研发的酶制造的其它燃料还可用在小汽车和航天飞机上。由此看来，她研发的酶对更加绿色环保的世界做出了卓越贡献。现在再将目光转向2018诺贝尔化学奖的另一项获奖研究：利用定向进化研发能够中和毒素、抗击自体免疫疾病、甚至治愈转移性癌症的新药。在这项研究中，一种能够感染细菌的小小病毒发挥了关键作用，该方法就叫做“噬菌体展示技术”。噬菌体展示——这是乔治·史密斯开发的一种基于已知蛋白质寻找未知基因的方法。1、史密斯在噬菌体胶囊中引入一种基因，之后噬菌体DNA被插入制造噬菌体的细菌体内；2、从引入基因制造的肽可作为噬菌体表面的部分蛋白质胶囊；3、史密斯能够用一种附着在肽上的抗体清除噬菌体，作为奖励，他获得了肽的基因。　　噬菌体展示——这是乔治·史密斯开发的一种基于已知蛋白质寻找未知基因的方法。1、史密斯在噬菌体胶囊中引入一种基因，之后噬菌体DNA被插入制造噬菌体的细菌体内；2、从引入基因制造的肽可作为噬菌体表面的部分蛋白质胶囊；3、史密斯能够用一种附着在肽上的抗体清除噬菌体，作为奖励，他获得了肽的基因。史密斯利用噬菌体科学研究往往不走寻常路。上世纪80年代上半叶，当乔治·史密斯开始利用噬菌体进行研究时，主要是希望能用它来克隆基因。当时 DNA 技术才刚刚起步，人类基因组仍是一块未发现的大陆。研究人员知道，DNA 中含有合成蛋白质所需的全部基因，但要确定合成某种特定蛋白质需要的基因，简直比大海捞针还难。但有些科学家真的找到了这些基因，并从中获得了巨大的好处。利用当时最新的基因工具，这些基因可以被嵌入细菌中，如果运气好，就能大规模生产研究所需的蛋白质。这个过程就叫“基因克隆”。乔治·史密斯当时的想法是，研究人员们可以通过一种全新的方式，对噬菌体进行利用。噬菌体——蛋白质与其未知基因之间的纽带噬菌体非常简单。它们只含有很少的遗传物质，这些物质被封存在保护性的蛋白质外壳内。当它们繁殖时，它们会将自己的遗传物质注入细菌体内并劫持后者的新陈代谢作用。细菌的身体成了一座工厂，不断产生噬菌体的遗传物质复制品和蛋白质，这些物质将被合成新一代的噬菌体。乔治·史密斯的想法是，我们或许可以利用噬菌体的简单结构来搜寻一种已知蛋白质的未知基因。此时，大型分子数据库已经出现了，其中包含有大量不同的未知基因片段。史密斯认为，这些未知的基因片段可以和噬菌体蛋白膜上的一种蛋白质的基因放到一起。当新的噬菌体产生时，对应于那些未知基因的蛋白质将出现在噬菌体的表面，作为其蛋白膜的一部分。能够“钓出”正确蛋白质的抗体这种方法产生的噬菌体表面将含有大量不同的蛋白质。在下一阶段，乔治·史密斯猜想，科学家们将可以使用抗体作为“钓钩”，从中“钓”出不同的已知蛋白质。抗体的作用有点像是精确制导弹药，它们可以在数十万的不同蛋白质中识别并与特定蛋白质相结合，精确度极高。如果科学家们使用抗体“鱼钩”真的“钓”到了什么，而这种抗体是他们知道附着于某种已知蛋白质的，那么他们也将顺手收获到同样属于这一蛋白质的一段当时未知的基因。这种一个绝妙的想法，在1985年，乔治·史密斯证明这项技术是行得通的。他培育出一种表面携带有肽分子的噬菌体。借助一种抗体，他成功地从许许多多噬菌体中将他培育的那个特别的噬菌体“钓”了出来。通过这项实验，乔治·史密斯奠定了今天我们称之为“噬菌体展示”的技术的基础。这项技术具有惊人的简洁性。其强大功能在于，噬菌体被作为联系蛋白质与其对应基因的纽带。然而，这项技术最大的突破意义却并不在基因复制领域。大约在1990年前后，几个研究组开始将这项技术应用于新型生物分子的开发。其中一位研究者正是格雷戈里•温特。正是得益于温特的工作，噬菌体展示技术能够服务于人类社会的最大福祉。而要想理解这背后的故事，我们还需要更进一步了解什么是抗体。使用噬菌体展示的抗体定向进化原理。该方法被用于生产新的药物。1、抗体结合位点的遗传信息被插入到噬菌体DNA之中。此后可用于创建一个具有多样性的抗体库；2、对于一个被选定特殊目标、具有强附着性的噬菌体；3、在进行另一种选择之前，随机突变将被引入，附着在目标抗体上；4、随着新一代抗体的出现，抗体会更加强烈地附着在目标蛋白质上。　　使用噬菌体展示的抗体定向进化原理。该方法被用于生产新的药物。1、抗体结合位点的遗传信息被插入到噬菌体DNA之中。此后可用于创建一个具有多样性的抗体库；2、对于一个被选定特殊目标、具有强附着性的噬菌体；3、在进行另一种选择之前，随机突变将被引入，附着在目标抗体上；4、随着新一代抗体的出现，抗体会更加强烈地附着在目标蛋白质上。阻断疾病链条的抗体人体的淋巴系统内含有一些细胞，其能够产生数以十万计的不同抗体。透过一种精妙的系统，这些细胞都会经过测试，使其产生的抗体不会与我们身体内的各种不同的分子发生结合。但这种巨大的多样性则意味着，总会有抗体会与感染我们身体的病毒或细菌发生结合。当发生这种结合时，这些抗体会发出一个信号给免疫细胞，后者将过来消灭入侵者。由于抗体结合具有高度选择性，可以在数以十万计的各类分子中准确找到自己应该结合的目标，研究者们长期以来一直希望能够设计出一种抗体，其能够阻断人体内疾病发生的链条，从而起到类似药物的作用。最开始，我们需要获得这些治疗性抗体，实验小鼠被注射入各类不同目标物质，以进行相应药物的生产，比如取自癌细胞的蛋白质。然而，在1980年代，事情变得越来越清晰，那就是这种方法存在自己的局限性，有些物质对于实验小鼠是有毒的，其他一些则无法得到抗体。另外，科学家们发现，透过这种方式获得的抗体会被病人的免疫系统识别为入侵者并加以攻击。这将导致来自小鼠的抗体被摧毁，患者还有患上其他并发症的风险。正是这一问题让格雷戈里•温特开始着手研究乔治·史密斯所开创的噬菌体展示技术的应用潜力。他想要避免使用小鼠，转而基于人类抗体进行药物开发，因为它们更加容易被我们的免疫系统所接受。温特将抗体至于噬菌体的表面抗体是Y型的分子，这种树杈状结构的两个分叉末端是与外来入侵物质进行结合的点位。格雷戈里•温特将抗体这一部分的对应基因信息与噬菌体的一个荚膜蛋白对应基因信息进行结合，在1990年，他成功实现了抗体在噬菌体表面的结合。他所使用的抗体被设计为能够与一种被称作phOx的小分子进行结合。随后，格雷戈里•温特使用phOx作为一种分子鱼钩，成功将表面上结合有抗体的噬菌体从其他数以百万计的噬菌体中分离出来。很快，格雷戈里•温特便证明，他可以将噬菌体展示技术应用于抗体的定向进化。他建立起一个噬菌体数据库，记录噬菌体表面抗体的数十亿种变化。基于这一数据库，他可以筛选出可以与不同目标蛋白质相结合的抗体。随后，他随机性改变他的第一代抗体并创建一个新的数据库并在其中发现了与目标结合更加稳固的抗体。比如在1994年，他使用这种方法开发出能够与癌细胞相结合的抗体，具有相当高的精准性。世界第一种基于人类抗体的药物格雷戈里•温特和同事们创立了一家基于抗体噬菌体展示技术的公司。在1990年代，这家公司开发出一种新药，其完全基于基于一种人类抗体：“阿达木单抗”（adalimumab）。这种抗体能够中和一种蛋白质TNF-α，这种蛋白质在许多自身免疫疾病中引发炎症。在2002年，这种药物被批准用于类风湿性关节炎，而现在这种药物更是被应用于不同类型的牛皮癣以及炎症性肠道疾病的治疗。 “阿达木单抗”的成功在制药行业掀起波澜，噬菌体展示技术被很快应用于生产癌症抗体和其他药物，其中有一种药物能够释放人体杀手细胞，以便后者去对肿瘤细胞发起攻击。肿瘤细胞的生长将被迟滞，甚至在某些案例中，成功治愈了患有转移性肿瘤的患者，这在肿瘤治疗史上是一项重要的成就。另一种已经被批准的抗体药物则可以被用于中和引发炭疽的细菌性毒素，还有一种药物可以缓解某些自身免疫疾病，如狼疮，还有更多的类似药物正处于临床实验阶段，其中包括对抗阿尔兹海默症的药物。化学新纪元的开端 2018年诺贝尔化学奖获奖人所引入的方法已经得到全球广泛应用，它让化学工业变得更加绿色环保，帮助产生新的物质，生产数量可观的生物燃料，消除疾病，拯救生命。酶的定向进化以及抗体的噬菌体展示技术，让今年的三位获奖人弗朗西丝•阿诺德，乔治•史密斯以及格雷戈里•温特爵士得以帮助人类社会创造最大福祉，并对化学领域的一场深刻革命奠定了基础。

2018年10月09日
市场规模超过500亿我国糖尿病用药市场将日趋完善

　　国内公开数据显示，2017年国内抗糖尿病药物销售终端市场同比增长了6.95%，已超过了500亿元。另有数据统计，2017年我国重点城市公立医院糖尿病用药终端已近40亿大关。我国糖尿病用药将具有广阔的市场空间。糖尿病是一种慢性病，发病机制是胰腺无法产生足够的胰岛素或胰腺不能正确使用其分泌的胰岛素。糖尿病并发症可导致患者心肌梗塞、脑溢血、失明、肾功能衰竭和下肢截肢等严重后果，是影响人类寿命的主要危险因素之一。据国际糖尿病联盟公布的第八版《全球糖尿病地图》报告显示，2017年全球20～79岁人群的糖尿病患者已达到4.25亿。预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。而随着我国人口老龄化与生活方式的变化，糖尿病从少见病变成一个流行病。糖尿病患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%。近10年来，我国糖尿病发病率快速提升，糖尿病治疗市场不断扩容。据悉，在中国医疗保障体系框架下，国家公立医疗机构是糖尿病用药的主体市场，份额占比合计62%，零售终端市场占比为24%，其它消费终端占据14%的份额。近年来，中国糖尿病呈现出快速增长态势，已从1980年糖尿病发病率0.6%增长到目前的11.6%。但是有业内表示，我国糖尿病管理虽然严峻，但是抗糖尿病用药，日趋完善。据悉，新版国家医保目录中，收载的糖尿病治疗药物33个，其中胰岛素类药物12个，2型糖尿病降血糖药物21个。其中2型糖尿病降血糖新药增加了8个，从数量分析增幅达到61.54%，构成了双胍类、磺酰脲类衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑啉二酮类(TZD，格列酮类)、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，人胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、醛糖还原酶抑制剂和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂等8个小类。此外，还收载了痛性糖尿病外周神经病变用药。笔者还获悉，我国口服降糖药市场持续稳步增长，2017年样本医院口服降糖药市场规模达29.44亿元，阿卡波糖、二甲双弧、格列美脲、瑞格列奈、格列齐特稳居前五，市场份额超80%，其中阿卡波糖稳居口服降糖药市场份额低于，2017年市场份额占比达37%。随着我国对糖尿病患者的日渐关注，糖尿病用药市场将日趋完善。据悉，近日，某药企宣布，其糖尿病药物盐酸二甲双胍片获国家药品监督管理局批淮通过仿制药质量和疗效一致性评价，成为内地该品种首间按照一致性评价补充申请申报通过的企业。该公司表示，该产品是治疗糖尿病的基础用药，据近年的研究结果，除降糖效果之外，亦有心血管保护及改善非酒精性脂肪性肝病等效果。因其在疗效和可及性上的优势，该药品于中国内外专业学术组织所制定的2型糖尿病防治指南中均被列为降糖治疗的一线用药。另外，有一药企表示，公司着力于口服类降糖药市场，打造国内最强糖尿病管线带动糖尿病药品升级，有望带动市场扩容替代进口。随着糖尿病用药市场的日趋完善，以及新产品陆续获批，未来糖尿病用药市场有望实现业绩快速增长。

2018年10月09日
百亿市场被搅动！原研药将面临大危机

　　近期，业界较为关注的一个热点就是国家带量采购。国家带量采购是国家医保局牵头的11城市(4+7，京津沪渝+广州、深圳、沈阳、大连、西安、成都、厦门)联合集中带量采购方案，涉及带量采购清单共33个药品，包括过专利期的原研药、参比制剂及通过一致性评价的仿制药。笔者了解到，国家带量采购公告正式发布铁定是在国庆假期之后，但是从种种迹象来看，延迟的时间应该不会太久，相关药企应当密切关注，时刻准备着。尽管公告正式发布的日期还未确定，但可以肯定的是，这是国家医保局开展药品带量采购的首秀，也是对国家招标政策带量采购真正落地的实践性探索试点，将有更为深远的影响力。推进通过一致性评价品种的带量采购降价，是医保局的首要发力方向。虽说是针对通过一致性评价的品种，但是很多业内人士认为，原研药将面临更大的危机，已通过一致性评价的品种可能在带量采购中获得六成以上的市场，部分原研药市场也将迎来巨变。具体而言，在本次11个试点城市的带量采购中，60~70%的市场被通过一致性评价的品种所瓜分，留给原研药的只有30~40%的市场。据了解，国内原研药价格普遍是仿制药的两倍以上，若要与通过一致性评价的仿制药相比，可能至少需要降价70%才会中标。在这样的降价压力之下，原研药将主要着眼于剩下的30~40%的市场。也有人认为，此前原研药一家价格独高，国内企业同品种低价争市场的局面将有根本性的改变。但企业当初理想的享受与原研药一样高价格流通市场，通过一致性评价后即将迎来高利润回报的梦想也将难以实现。另外，对外企而言，是拼价还是放弃市场?这也将困扰着外企。据悉，挤压原研药市场，降低原研药价格，是国际上是通用的做法。国际上的普遍情况均是原研药在专利过期后，都会遭遇“专利悬崖”。而在中国市场，却是“过专利的原研药的中标价格是国产仿制药的几倍甚至几十倍”的现象。另从相关政策的全面放开来看，业内专家认为，我国仿制药企，尤其是国内仿制药生产企业将会逐步进入与原研药集中招标采购、销售份额抢夺等竞争市场的新常态。对于上述的局面，仿制药企业和原研药企业应该怎么做?有专家建议，药企需要整合与创新。此外，“成本领先+低价格战略”也是未来外企与国内企业竞争的着力点。在现在以及未来的市场中，原研药必须与国家带量采购没有中标的药品、未通过一致性评价品种一同PK争夺市场，采购方式是由各医疗机构采购省标的其他中标、挂网品种。受此影响，原研药的压力将更大。而本次的带量采购，将进一步刺激仿制药一致性评价的步伐，也会给原研药市场带来巨大的竞争压力，我国很多药企也会从“粗糙的模仿”走向“高质”。

2018年10月09日
仿制药将迎来大洗牌一批品种或淘汰出局

　　据Insight数据库统计，289目录目前启动率为39.9%，通过的289品种仅19个。仿制药一致性评价大限将至，但从目前来看进度较为缓慢。有行业人士认为，年底全部完成一致性评价的可能性不大。另外，连云港一家中小型药企的技术负责人表示，单个品种的一致性评价尚可接受，但若让企业持续保持高品质生产和管理，很多药企会撑不住。另有业内人士表示，“到年底能有100个通过就不错了，毫无疑问，这对仿制药来说是一次大洗牌。”当然也有专家预估，全国三分之二的批文将消失，但市场不会因此缩小。中国医药工业信息中心的数据显示，到2020年，中国仿制药市场规模可望达到14116亿元。随着仿制药一致性评价最后期限的到来，2018年将会有大批药品退出医保采购名单，国内约有90%药品文号将退出市场。“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见中指出，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。有实力完成一致性评价的企业较少，约占1/3,2/3的上市仿制药品种会被淘汰出局。” 据了解，在当前仿制药一致性评价大限将至阶段，各地方已经出台相关政策对未通过一致性评价产品的作出限制。资料显示，江西省医药采购服务平台近日发布通告称，由于部分产品通过一致性评价的已经集齐3家，先后暂停6家企业的6个产品的挂网资格，不允许参加网上采购。另外，浙江、广西、福建、天津、河北等省市均发文明确上述公告。仿制药正面临着生死大考，但是有行业人士指出，令药企头疼的还不仅仅是钱的问题。据悉，在一致性评价过程中，涉及药企、药学机构、BE实验基地、生物样品检测、数据统计等环环相扣的环节，而有的环节可能会“掉链子”。仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。为推动仿制药一致性评价更好的进行，近期很多地方也出台了一系列的奖励办法。如近日，亳州市出台《支持仿制药一致性评价奖励办法》，促进引入仿制药制剂品种，支持有较强市场竞争力的企业开展仿制药一致性评价，推动该市医药产业转型升级。对企业通过技术转让获得国家药品监督管理局批准的仿制药品种，在亳州市注册并投资生产的，同样享受奖励政策。为加快推进仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称“仿制药一致性评价”)，促进医药产业健康快速发展，打造千亿级医药产业集群。近日临海市也印发了《仿制药质量和疗效一致性评价奖励办法》)，这也是台州县级出台的首个仿制药一致性评价奖励方法。根据该方法，临海将对2021年底前在全国前三位通过仿制药一致性评价的辖区内药品生产企业，省级奖补资金全额奖励给予企业；在临海市投产后，再按照每个品种给予300万元配套奖励。同时，鼓励辖区内相关机构承接生物等效性试验，对承接市内药品生物等效性试验且通过一致性评价的，给予相关机构每个品种30万元的奖励。针对年底大限将至，而一致性评价却进展缓慢的局面，各地也在紧锣密鼓的推进，除了一些地方推出奖励政策以外，国家药审中心近日也发布了《关于进一步做好289基药品种一致性评价申报与技术审评相关工作的通知》，根据通知，针对当前企业在一致性评价申报工作中存在的问题，加大服务和指导企业做好药品一致性评价申报资料整理工作，做好2018年底前289基药品种一致性评价的阶段性工作。尽管各项鼓励政策不断推出，但是由于巨大的资金和时间压力，能在规定时间通过仿制药一致性评价的企业寥寥无几。据了解，国内单个品种药物的一致性评价市场报价已达300万-600万元，巨大的评价成本让一些中小药企直接选择放弃。

2018年10月09日
监管趋严中药注射液中小企业退出已成常态

“估计到今年年底的时候，可能有九成的中药注射液企业将会被淘汰，他们现在的日子非常难过。”某业内人士预测。中药注射剂行业近期以来备受业内关注。今年以来，国家药监局相继对多个中药注射液品种发布了修订说明书的公告，包括血塞通注射剂、血栓通注射剂、清开灵注射剂、注射用益气复脉(冻干)、天麻素注射液、丹参注射液、双黄连注射液、柴胡注射液、参麦注射液等品种。这些品种说明书修改的背后，关乎的是药品安全性问题。据了解，中药注射剂生产企业的研发水平和科技条件有限，生产工艺和质量研究不太完善，某些品种临床试验数据支撑力远远不够。对此，业内认为，国家有必要建立科学的评价体系，包括研发、药学研究、工艺、质量标准、作用机理、安全试验、有效性等方面，引导中药注射剂企业发展。同时，随着医保控费、严控药占比、药品零加成、一致性评价等国家政策的出台，医药行业整体增速放缓，对中药注射剂的监管也趋严，新医保限制使用、重点监控、临床路径、取消门诊输液等政策让中药注射剂行业面临很大的压力。 2017年10月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，严格药品注射剂审评审批，根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5至10年左右时间基本完成。中药注射剂的一致性评价工作正式被提上日程。另外，在原国家食品药品监督管理总局今年3月份对外发布的《2017年度药品审评报告》中，又指出，2018年重点开展的工作内容就包括研究启动中药注射剂再评价工作，制定再评价技术指导原则。业内指出，中药注射剂行业只有确认有效性和安全性后，才能呈现良性的发展。其中，缺乏标准是中药注射液行业的一大问题。据了解，由于中药注射剂发挥作用的成分复杂多种，标准的制定存在难度。另外在工艺上没有完整完整、统一、明确的加工炮制质量标准。操作人员的工作经验和技术水平也会对中药材的质量造成影响。在中药注射剂的有效性问题上，由于中药材作为中药注射剂的原料，其质量的好坏受到产地、采摘时间、炮制方法、储存运输、存放时间等多种因素的影响，因此中药注射剂的有效性也很难保证。另外，中药注射剂的质量也受相关生产设备以及操作规范的影响。如中药注射剂在提取过程中需要借助提取罐，部分企业采用的是国外进口的全自动提取设备，其提取出来的产品质量比普通提取罐的效果更好。还有些厂家虽然通过了GMP认证，在配套设施上达到了标准，但在生产过程中不按照规范操作，存在很大管理漏洞，也容易造成药品质量方面的问题。这也就要求企业加强操作规范培训以及员工职业素养提升，同时要求相关部门加强监督管理。目前，2017年新版医保目录在执行中对中药注射液也做出了一些限制。例如，有的地方把部分中药注射液品种列入重点监控名单。总体来看，我国中药注射剂行业监管趋严，市场洗牌在即。业内指出，很多中小企业就死在生产过程中产生的交叉污染上，退出已成常态。而拥有大品种、有一定实力的企业相对来说更具有战斗力。

2018年09月28日
河南省全省禁止新增化工园区！

　　继山东、浙江、河北之后，又一个省份要求全省禁止新增化工园区。河南省出台文件表示，全省禁止新增化工园区！此前，山东省政府印发《山东省打赢蓝天保卫战作战方案》提出，淄博、济宁等7个传输通道城市禁止新建化工园区禁止；浙江省发布《打赢蓝天保卫战三年行动计划》，明确提出将禁止新增化工园区；河北省委省政府出台《关于全面加强生态环境保护坚决打好污染防治攻坚战的实施意见》，原则上禁止新增化工园区；近日，江苏省政府向社会通报《关于加快全省化工钢铁煤电行业转型升级高质量发展的实施意见》，严禁在长江干流及主要支流岸线1公里范围内新建布局化工园区和化工企业。 9月21日，河南省人民政府网公布了《河南省污染防治攻坚战三年行动计划（2018―2020年）》，提出禁止新建、扩建单纯新增产能的传统煤化工、焦化等8大类产能过剩的传统产业项目，全省禁止新增化工园区。原则上不再新建天然气化工项目。《行动计划》提出，严控煤炭消费目标。强化电力、煤炭、钢铁、化工、有色、建材等重点行业煤炭消费减量措施，淘汰一批能耗高于全国平均水平的低效产能，提高煤炭清洁利用水平。提高燃煤项目准入门槛。从严执行国家、省重点耗煤行业准入规定，原则上禁止新建、扩建单纯新增产能的煤炭、煤电、钢铁、电解铝、水泥、玻璃、传统煤化工、焦化等8大类产能过剩的传统产业项目，全省禁止新增化工园区。继续实施能源消耗总量和强度双控行动。健全节能标准体系，大力开发、推广节能高效技术和产品，实现重点用能行业、设备节能标准全覆盖。新建高耗能项目单位产品（产值）能耗要达到国际先进水平。施煤炭减量替代。所有新建、改建、扩建耗煤项目一律实施煤炭减量或等量替代。《行动计划》要求，新改扩建钢铁、石化、化工、焦化等涉气项目的环境影响评价，应满足区域、规划环评要求。原则上禁止钢铁、电解铝、水泥、玻璃、传统煤化工（甲醇、合成氨）、焦化等行业新建、扩建单纯新增产能。加大独立焦化企业淘汰力度，京津冀传输通道城市实施“以钢定焦”，力争2020年炼焦产能与钢铁产能比达到0.4左右。《行动计划》还提出，实施重污染企业退城搬迁，加快城市建成区、人群密集区、重点流域的重污染企业和危险化学品等环境风险大的企业搬迁改造、关停退出，推动实施一批水泥、玻璃、焦化、化工等重污染企业退城工程。挥发性有机物排放综合整治方面，《行动计划》提出，新建涉VOCs排放的工业企业要入园区，实行区域内VOCs排放等量或倍量削减替代。新建、改建、扩建涉VOCs排放项目，应加强废气收集，安装高效治理设施。禁止建设生产和使用高VOCs含量的溶剂型涂料、油墨、胶粘剂等项目。完成制药、农药、煤化工（含现代煤化工、炼焦、合成氨等）、橡胶制品等化工企业VOCs治理。《行动计划》要求，扩大天然气利用规模和提升供应保障能力。在热负荷相对集中的开发区、工业集聚区、产业园区新建和改建天然气集中供热设施，鼓励新型工业、高技术企业利用天然气。深入推进城镇天然气利用工程，加快储气设施建设步伐，不断提高县（市）、重点乡镇气化水平。鼓励天然气下乡，灵活采取管道及CNG（压缩天然气）、LNG（液化天然气）供气站等多种方式供应。到2020年年底，天然气占全省能源消费总量的比重达到10%。加快储气设施建设，2020年供暖季前各地至少形成不低于保障本行政区域日均3天用气量的应急储备能力，城市燃气企业和不可中断大用户形成不低于其年用气量5%的应急储气能力。新增天然气量优先用于城镇居民的生活和冬季取暖散煤替代，采暖季期间，天然气要突出“压非保民”。原则上不再新建天然气热电联产和天然气化工项目。开展秋冬大气污染防治攻坚行动方面，《行动计划》提出，在采暖季，实施钢铁、焦化、铸造、建材、有色、化工行业错峰生产。其中，对2018年10月底前稳定达到超低排放的企业，当年给予错峰生产豁免政策激励。

2018年09月28日
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