OPRD 双环吡咯烷醇的不对称合成

发布时间:2022-11-25 阅读:1032

利用(2S,4R)-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(8)作为起始材料,通过氧化、还原和脱氧氟化,其二级醇的立体中心经过双重反转生成反式-4-氟-L-脯氨酸(13);随后通过Seebach方法立体选择性的在α-羰基位置引入一个三碳化合物合成15;最后,去保护和环化形成双环吡咯烷醇的双环核心,在还原后得到最终产物1。

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Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 2839−2846

一、反式-4-氟-L-脯氨酸(13)的合成

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a. 通过氧化从8得到化合物9;

b. 9中的酮基使用使用了酮还原酶(keto reductase,KRED)PK076进行转化还原得到10。转化率能达99.5%,非对映体比率为98.7:0.8,酶载量10%。且这种生物转化作用的效率在100克级别的实验中转化率达到了99% 以上,非对映体比率达到了99.3:0.7(98.6% de)。用正庚烷/MTBE体系结晶得到纯品10,产率为87%。

c&d. 使用三氟甲磺酸酐和Et3N·3HF对10进行两步脱氧氟化。氟化反应中会发生消除反应生成烯烃副产物,这些副产物可以用KMnO4氧化除掉。其他残留杂质也在下游过程中除去。分离纯度> 99%,结晶后产物质量分数>99%,收率71%。

二、由13合成化合物1

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a、使用1.2 eq甲醛和4.5 eq原甲酸三甲酯作为反应试剂,45℃下生成14。产率为 91%。

b、利用亲电卤代烷进行立体选择性α-烷基化反应。如下表所示,对不同的卤代烷烃和催化条件进行了一系列优化筛选:

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最后发现,碘代氯丙烷在 DMPU(2 eq.)的催化下产率为70%,为最优条件。

c、将15a在甲醇中回流16小时生成了16·HCl。通过丙酮结晶很容易分离出所需的产物,从机理上讲,假设反应由分子内烷基化引发,形成季铵盐15c,用甲醇进行缩醛缩醛裂解后,缩醛酯 15d 断裂成所需的产物 16·HCl 和新戊醛二甲基缩醛。

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d、在THF中回流16·HCl与(2 eq.)BF3·OEt2和(3 eq.)NaBH4产生最终产物1,为淡黄色油,分离产率为84%。

该工艺成功地应用于化合物1的公斤级合成,总产率为40%,选择性为(99% ee和de)。


关键词:氧化还原 双环吡咯烷醇 三氟甲磺酸酐

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