基因疗法明星诞生记：从“外行”创立到被30亿美元收购，它只花了7年

1993年，马特·帕特森(Matt Patterson)大学毕业了。这名主修生物化学的年轻人，并没有在研究生的道路上做进一步深造的打算。相反，在朋友的推荐下，他早早加入了生物医药领域知名的健赞(Genzyme)公司，每天穿上白大褂，戴上护目镜，朝九晚五，做着最为简单机械的蛋白纯化工作。

▲本文的主角马特·帕特森(Matt Patterson)先生(图片来源：Alliance for Regenerative Medicine)

在这份工作上，马特做得很用心，短短一年半后就得到了升职，在公司的前景看好。但这位春风得意的年轻人也许不会想到，更大的成就在远方向他挥手。工作不到20年，这名曾经负责蛋白纯化的技术人员，在看似不相关的基因疗法领域创立了一家名为Audentes Therapeutics的生物技术新锐。昨天，这家公司被安斯泰来(Astellas)以30亿美元收购，成为了生物医药行业的话题中心。此时距离Audentes的正式诞生，仅仅过去了7年时间。

连点成线

史蒂夫·乔布斯(Steve Jobs)在斯坦福大学(Stanford University)的毕业典礼上曾留下“stay hungry, stay foolish”的名言。在同一场毕业典礼上，他也讲述了自己将生命“连点成线”的感悟——我们并不知道人生的某些阶段有何意义，但数十年后往回看，我们会发现，那些孤立的点早已串连成线，织就了通往成功的道路。

▲在BioMarin与Amicus的工作经历，让马特找到了自己的职业道路(图片来源：两家公司官网)

马特的经历是“连点成线”的极佳写照。在健赞公司的近5年时光里，他的工作职责从纯化蛋白，慢慢转移到了监管事务。随后，他成为了BioMarin的第15位员工，并对罕见病治疗产生了浓厚的兴趣。这种兴趣引导他加入了Amicus Therapeutics，并先后出任首席商务官、首席运营官、以及代理首席执行官。

“蛋白纯化的工作对我有重要的意义，我能很好地理解负责生产和实验的工作人员们每日所面临的挑战，”马特在接受Life Science Leader杂志的专访时说道：“在BioMarin，我意识到罕见病是我想要长期奋斗的领域……而成为CEO则是随着我的职责逐渐拓展，而变得逐渐现实的一个角色。”

2011年底，马特的职业道路又往前拓展了一步——在知名投资人乔纳森·西尔维斯坦(Jonathan Silverstein)的引荐下，他加入了奥博资本(OrbiMed)，担任驻场企业家(entrepreneur in residence)。在这份工作岗位上，他需要寻找建立成功企业的机遇，并说服他的东家为其投资。

与当时许多风投机构一样，奥博资本希望马特能够挑选一些已经处于后期研发阶段的公司，减少投资的风险，但马特推荐的却是一个风险极高的领域——基因疗法。

基因疗法

马特对基因疗法的兴趣由来已久。出于对罕见病治疗的兴趣，他在BioMarin与Amicus的工作经历中，与学术圈建立了广泛的联系，并了解到在单基因突变导致的罕见病上，基因疗法能取得怎样的傲人疗效。其中，一项来自维克森林大学(Wake Forest University)的基因疗法研究吸引了他的注意。它所治疗的，是一种叫做X染色体连锁肌小管性肌病(X-linked myotubular myopathy)的罕见疾病。

▲患有肌小管性肌病的患者，肌肉无法正常发育和成熟(图片来源：Heinz Jungbluth, Carina Wallgren-Pettersson and Jocelyn Laporte [CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)])

“这些早期的研究非常吸引人，有着种种成功项目的特征，”马特介绍道：“它有着重要的未竟医疗需求，对疾病的科学机理有着清晰的理解，在小鼠和狗的动物模型里也取得了优秀的早期数据。更何况，患者与医生群体也希望看到研究的进展。”马特为他发现的璞玉感到振奋不已。从临床试验设计，到临床终点的确定，再到监管事务的沟通，短短72个小时内，他就规划了一家公司的发展蓝图。接下来要做的，就是向奥博资本展示他的想法，申请启动资金了。

如他所预料的那样，投资方认为他的想法“风险极高”。这并不令人感到意外：美国FDA批准的首款基因疗法直到2017年才问世，人们对基因疗法的印象还停留在世纪之交的严重医疗事故上;该项目的数据虽然出色，但毕竟只来自临床前的研究;而且，将公司的未来押宝在单个研发项目上，也显得太过冒进。

为了降低风险，马特为公司设计了额外的研发项目，将庞贝病(Pompe disease)和杜兴氏肌营养不良症(DMD)也纳入了发展的规划中。他甚至做好了无法从奥博资本获取资助，转而向其他风投申请投资的准备。马特也知道，这是一个非常大胆的想法。“你自己所在的投资机构都不想参与，这要如何向其他风投解释?”马特回忆道。

幸运的是，奥博资本最终提供了100万美元的种子轮资金，并对未来的A轮融资流露出积极的意向。在生物技术领域，100万美元的投资并不算多，但足够让一家公司启航了。

果断与勇敢

获得启动资金绝不是童话的美好结局。相反，它意味着一系列现实问题的开始。为了使用基因疗法的一些核心技术，马特与其他机构签订了许多合作协议。而启动资金的短缺，又让马特不得不与合作伙伴申请延缓支付前期款项。“我向他们展示了公司与我的背景，也很感激伙伴们对我们的信任。”马特在Life Science Leader杂志的专访中说道。最终，这些合作伙伴同意在该公司完成A轮融资后，再收取核心专利的许可费用，这也给马特迎来了喘息的空间。

▲基因疗法的研发并不是一件容易的事(图片来源：Pixabay)

随后，马特将注意力放在了招募人才、完成公司的预定发展目标上。为了获取新一轮的融资，他必须展现出其研发项目的潜力。“时针在嘀嗒倒数，所有的事情都需要同时进行。这就是生物技术产业的现实，100万美元并不能用上很久。”

2012年的秋天，马特更新了公司的发展规划与研发进展，并在接下来的半年多时间里，向20多家风投机构进行了展示。这并不是件容易的事。“要知道，在2012年，除了bluebird bio外，并没有什么基因疗法公司。”马特回忆道。为了获取资金，他必须找到那些勇于资助早期生物技术公司风投。而在当时，许多风投机构更倾向资助已完成概念验证的公司。对他们来说，基因疗法显然太冒险了。

而业内著名的5AM Ventures看中了马特的计划。如其名字中“凌晨5点”的含义那般，5AM对早期的突破性研发项目一贯有着扶持。随后，奥博资本也加入了投资的行列。在这两家风投机构的背书下，更多投资机构加入了进来。2013年7月，马特的公司宣布完成了3000万美元的A轮融资。2014年底，这家公司又在B轮融资中获得了4250万美元的资金。

马特给他的公司起名为Audentes，这是他教授拉丁语的母亲给的建议：在拉丁语中，Audentes意味着“果断与勇敢之人”。“想到那些罕见病患者家庭，总能让我想到巨大的勇气，所以我想要在公司名字里体现这个意思。”马特说道。公司在纳斯达克上市之际，马特选择了“BOLD”作为代码，这同样是勇敢的意思。

失败与成功

正当Audentes发展得顺风顺水之际，意外悄然而至。2014年，马特遇到了一个严峻的问题：他们所设计的基因疗法生产不出来。

当时，很多人以为基因疗法的生产和生物制品的生产并无显著差异，马特也是其中之一：“事实表明，我懂的并没有我以为的那样多。表面上看，腺相关病毒(AAV)基因疗法的生产和传统生物制品的生产很相近，但事实上，前者的科学性要比我想象中复杂的多。”更糟糕的是，当时并没有人知道要如何大规模生产基因疗法。

留给马特的选择并不多——他不得不向董事会提议，在公司内部建立大规模的GMP生产设备。这需要消耗大量的资金，且不在最初制订的资金使用计划上。最终，考虑到生产能力的不可替代性，董事会被马特说服了。“这是我做过的最重要的战略决策，”马特说道：“我特别感谢董事会成员的支持，他们展现了足够的胆识。”

▲X染色体连锁肌小管性肌病患者的呼吸和进食都需要外部协助，年幼时死亡率极高(图片来源：Audentes官方网站视频截图)

在南旧金山，Audentes斥资1500万美元改造了一座废弃的生物制品生产基地。在这里，他们着力打造其领先产品AT132。它针对的疾病，正是上文中提到的X染色体连锁肌小管性肌病。在这种疾病里，患者的MTM1基因出现了突变，导致肌小管失去功能，从而影响骨骼肌的发育和成熟。罹患该疾病的患者无力自主呼吸，在出生的18个月内，死亡率高达50%。AT132则通过AAV8载体，将正常的MTM1基因引入到患者体内，以求弥补患者先天的不足。

2017年，Audentes启动了AT132的临床试验。根据今年10月的最新数据，该疗法的耐受性良好。最初接受治疗的7名患者，均摆脱了对呼吸机的依赖。此外，所有接受治疗的患者，其神经肌肉功能都得到了改善，上述的7名患者，更已能站立或行走。

如今，AT132已斩获了美国FDA的再生医学和先进疗法认定(RMAT)、罕见儿科疾病认定、快速通道资格、以及孤儿药资格。明年，Audentes计划递交AT132的上市申请，造福罹患这一顽疾的患者。目前，他们无药可治。

后记

Audentes在临床上取得的积极进展，让安斯泰来决定以30亿美元对其进行收购。从纯化蛋白的技术员，到基因疗法明星公司的掌门人，马特也为我们带来了一段励志的佳话。

谈到成功，马特介绍了其公司文化中的三个关键词：首先，你要有足够的勇气，去解决极为困难的科学或临床问题;其次，你要对患者、对工作、对团队有足够的关切之情;第三，是要努力把事情给做成。

▲Audentes的研发管线中，有着多款针对不同罕见病的基因疗法(图片来源：Audentes官方网站)

在治疗X染色体连锁肌小管性肌病的基因疗法之外，Audentes的管线中还有数款治疗庞贝病和杜兴氏肌营养不良症的基因疗法。当初为了减少公司风险的研发项目，并没有因为公司的发展而被中止。相反，马特亲身实践着公司的这些关键词，切实地“把事情给做成”。

我们向马特主攻罕见病治疗的情怀致以崇高敬意，也期望更多基因疗法能早日迎来好消息，造福广大无药可用的患者们!

参考资料：[1] Building A $1 Billion Gene Therapy Company — In 6 Years, Retrieved December 3, 2019, from https://www.lifescienceleader.com/doc/building-a-billion-gene-therapy-company-in-years-0001[2] LindedIn: Matthew Patterson, Retrieved December 3, 2019, from https://www.linkedin.com/in/matthew-patterson-11011818[3] Audentes官方网站, Retrieved December 3, 2019, from https://www.audentestx.com/[4] Audentes Therapeutics Presents New Positive Data from ASPIRO, the Clinical Trial Evaluating AT132 in Patients with X-Linked Myotubular Myopathy (XLMTM), at the 24th International Annual Congress of the World Muscle Society, Retrieved December 3, 2019, from https://audentestx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/audentes-therapeutics-presents-new-positive-data-aspiro-clinical

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