研究发现改良蛋白可预防阿尔茨海默病

淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，app)一直被认为是老年痴呆症的主要病因。它的一个片段，淀粉样肽，可以在大脑中分裂和积累，导致被称为老年斑的肿胀的白色球体，这是该疾病的一个标志。

然而，在最近发表在《Cell Reports》杂志上的一项研究中，芝加哥大学(University of Chicago)的研究人员揭示了app在大脑信号传导方面的广泛作用。

图片来源：NIH, Lennart Mucke, University of California, San Francisco

一个长期被忽视的部分

多年来，研究人员主要关注APP中Aβ段编码的氨基酸序列，像是一个休眠的怪兽等待释放。然而，在这项新研究中，神经生物学副教授Angele Parent和她的团队证明，一个被切碎的app链的其他部分也很重要。其中一个部分在巩固大脑的时空学习和记忆方面发挥着至关重要的作用，它可以在适当的情况下预防阿尔茨海默病的发作。

这个长期被忽视的片段，当与细胞膜相连时，可以参与一个信号机制，触发新记忆的形成。为了促进这种连接，Parent及其团队用天然APP制作了一种粘性脂质锚定蛋白。这个被修改过的app片段叫做mAICD，结构简单，但功能强大。老鼠出生6个月后，研究人员给它们注射了一种病毒，这种病毒可以促进大脑中mAICD的高表达，结果令人惊讶。

这些老鼠经过基因工程改造，在年轻时就患上了侵袭性阿尔茨海默氏症。正常情况下，如果没有研究人员提供的额外的mAICD，他们在6个月大的时候就会出现这种疾病的晚期症状(相当于人类的一个年轻人)。

注射病毒后，Parent和她的团队测试了老鼠形成时空记忆的能力。老鼠是一种好奇但易变的动物。在mAICD的帮助下，这些老鼠成功地重拾或忽略了之前探索过的物体和地方。另一方面，患有阿尔茨海默氏症的对照组老鼠表达更少的mAICD，它们根本不认识所谓熟悉的物体和位置。

"当我们观察表达mAICD的老鼠时，它们几乎变得正常了，"Parent说。就好像这些老鼠从来没有表现出老年痴呆症的迹象。

这种不起眼的脂质锚定蛋白能够抑制这些老鼠的阿尔茨海默氏症，只要它的表达开始于大脑发育阶段。研究人员目前正在研究同样的mAICD干预对已经患有老年痴呆症的成年老鼠大脑的影响。

"如果你生来就有阿尔茨海默氏症的基因，你年轻的时候不一定有记忆问题。所有这些都发生在很久以后，"Parent说。"到那时，当你的记忆力已经有问题的时候，mAICD的升高还能帮助你吗?"

事实上，APP功能的多样性已经超出了早期研究者的预期。APP通过参与复杂的神经机制，触发一系列与记忆巩固相关的事件，刺激新生神经元的生长，增强突触活动。同时，app也可能产生Aβ削弱这些记忆。

这种"万能蛋白"有许多功能，偶尔也会相互矛盾。尽管如此，Parent还是希望它能成为一个令人垂涎的记忆分子，因为它具有形成和消除记忆的能力。

参考资料：

Carole Deyts et al. APP-Mediated Signaling Prevents Memory Decline in Alzheimer's Disease Mouse Model， Cell Reports (2019). DOI： 10.1016/j.celrep.2019.03.087

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