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来源：有机合成
2021-10-23
成语中的“蛇蝎心肠”是用来比喻某人心地的阴险及恶毒，蛇、蝎都是带有毒液的动物，因而被拟人化形容人心的险恶。台湾的毒蛇种类多，但是塬生的蝎子只有不具毒性的“八重山蝎”和“斑等蝎”两种。大家对蝎子的印象，多是从电视、报章和杂志上来的，只知道蝎子是一种节肢动物，其尾部末端有一个内含毒液的毒囊与一支毒刺相连，用以螫击猎物和御敌。蝎子毒液的成份已被研究多年了，但最近的研究，却发现它们有许多过去所意想不到的医学用途⋯⋯
话说从头──蝎毒也有杀菌的功能?
最近，来自墨西哥国立自治大学(Universidad Nacional Autonoma de Mexico)的研究人员卡加莫-诺利加(Edson Norberto Carcamo-Noriega)和他的团队，採集一种栖息于墨西哥的蝎子——梁龙蝎(Diplocentrus melici)毒囊内的毒液。
令人惊讶的是，当毒液一曝露到空气中，立即显现出红色及蓝色两种化合物。他们将这两种化合物送到美国史丹佛大学(Leland Stanford Junior University)札尔(Richard N. Zare)教授的实验室，经后续的质谱仪和核磁共振光谱学(nuclear magnetic resonance spectroscopy, NMR)进行分析，确定了两种苯醌(benzoquinone，图一)的存在。
不过，由于从每隻蝎子身上能採到的毒液量很少，无法直接进行生物检定(bioassay)测试。幸好这两种毒素是小分子化合物，因而研究人员得以在实验室内，使用商业上的前驱物进行合成，再使用这些人工合成的毒素，进行结晶定序以确定其3-D结构。
图一： (A) 红色化合物3,5-dimethoxy-2-(methylthio) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione (B) 蓝色化合物5-methoxy-2,3-bis(methylthio) cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione
接着，这两样合成物被送到墨西哥国家医学及营养学研究所(Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición)病理实验室，由曼杜扎-图基罗(Monserrat Mendoza-Trujillo)的团队进行生物检定测试。
他们先使老鼠感染金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及肺结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，再用这两种化合物投药。结果发现，红色成份可以杀死金黄葡萄球菌，其最低抑制浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)为 4 μg∕mL;蓝色化合物则是可以杀死肺结核分枝杆菌，MIC 亦为 4μg∕mL。对于具有多重抗药性的“肺结核分枝杆菌株”，也有相同的杀菌效用，且不会伤害老鼠肺脏表衬细胞的活性。
是毒药，也是良方!那些年他们研究的蝎毒
回顾过去 50 年，蝎毒的研究可以分为叁个阶段：被蝎子螫到会发生什么事──第一阶段的研究，着重于患者被蝎子螫后的生理反应描述，医界将中毒的反应分为叁级：第一级有局部的疼痛，只要给予止痛药即可;第二级反应包括心搏过速(tachycardia)、心律不整(arrhythmia)、唿吸困难(dyspnea)、无法控制的流泪、口吐白沫、呕吐、高血压或低血压等生理反应。治疗方式主要为施打抗血清加速代谢毒物或给予药物抑制痉挛;第叁级反应包括有：心脏衰竭、心因性休克(cardiogenic shock)和电解质失调等，这种病患要立即送入加护病房急救。
它们怎么让人中毒的──第二阶段的研究，着重于蝎毒内含物的结构分析及致毒的生理机制的探讨。截至2010年，超过一千种的蝎毒蛋白结构已被定序。其中有许多种毒蛋白，都是胱胺酸的衍生物，但也有不属于这一类的。它们共同的特徵是皆为小分子结构，分子量小于 3001 道尔顿(Da)，且具有干扰细胞膜表面的钾离子、钠离子、钙离子和氯离子的通道活性，从而造成被螫者中毒。
抑炎抗菌，反转死神镰刀──第叁阶段的研究，则是从实用的角度探讨蝎毒的医疗应用价值。例如从墨西哥阿兹特克蝎子(Hadrurus aztecus)分离出的抗菌蛋白(hadrurin)有杀菌的作用;而帝王蝎(Pandinus imperator，图二)毒素中分离出的蝎毒(scorpine)有杀死细菌及疟塬虫的效应。史密斯墨西哥蝎(Vaejovis mexicanus smithi)分离出的钾离子管道阻断分子，则有抑制发炎的作用等。而前述卡加莫-诺利加团队最新发现的红色及蓝色化合物，含有抗生素作用，则代表目前研究者们努力的方向。
图二：帝王蝎。(Pxhere)
蝎子身上带有毒液 为何不会毒到自己?截至目前为止，有关蝎毒的研究仍有一个重要的题目尚未有研究者着手：既然蝎毒会干扰被螫动物细胞膜表面的钾离子、钠离子、钙离子和氯离子的通道活性，为何这毒液不会对蝎子本身造成损害呢?
箭毒蛙的毒素与其受体突变是相当经典的研究内容。图/wikipedia
以箭毒蛙(poison dart frog)为例，其会在体内储藏毒液作为御敌使用，带有表巴蒂啶(epibatidine)毒的分趾蟾科毒蛙具备尼古丁乙醯胆硷受体，而受体上有一个胺基酸序列的变异，使得蛙体内尼古丁乙醯胆硷受体灵敏度的降低，因而不会与表巴蒂啶蛙毒结合。意即，蛙体内累积的毒素，并不会对毒蛙自己造成毒害。
但是，乙酰胆碱是毒蛙存活的必要神经传导物质，虽然受体上的突变可避免与累积的蛙毒结合，但也会降低与乙酰胆碱的结合。因此，演化上的另一杰作，就是乙酰胆碱受体上有另一个胺基酸序列的变异，使得它能与乙醯胆硷正常结合，进行神经讯号的传导。换句话说，受体上两个胺基酸的替换，一方面可使毒蛙不被自己储存的毒素杀死;而另一方面，却又能维持正常的乙酰胆碱神经传导功能。
蝎子体内是用哪种机制，以避免被自己体内储存的毒液所害?笔者认为，这是未来值得研究的好题材。