苯并咪唑在药物中的应用

苯并咪唑是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物。苯并咪唑因其特殊的化学结构可以与生物体内的酶和受体等形成氢键、与金属离子配位以及发生疏水-疏水和π-π相互作用等。因此，苯并咪唑在化学相关领域具有较多的用途，如功能材料、农药以及医药等。

在医药领域，苯并咪唑生物活性的广泛性体现得淋漓尽致。在我们的药渡数据库中，苯并咪唑类药物共有159条(截止2019年6月5日)数据，其中上市药物41条;这类药物的适应症包括消化管溃疡、高血压、精神分裂、寄生虫感染、细菌感染、病毒感染、癌症等;涉及的靶点主要有质子泵(Proton Pump)、多巴胺受体(Dopamine receptor, DRDs)、血管紧张素II受体1(Angiotensin II type 1 receptor, AT1)、组胺H1受体(Histamine H1 receptor, HRH1)、双特异性丝裂原活化蛋白激酶激酶(Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase, MEK)和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase kinase, CDK)等。

1.质子泵(Proton Pump / H+/K+-ATPase)

消化系统疾病是苯并咪唑类药物最为重要的应用领域。39 %的该骨架药物致力于解决消化系统疾患，其中， 68.8 %的药物为质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)。PPI也称H+/K+-ATP抑制剂[4]，通过抑制H+与K+的交换，阻止胃酸的形成。H+/K+-ATP酶与H2受体不同的是，前者仅存在于胃壁细胞表面，因此，相比后者，质子泵抑制剂具有作用专一、选择性高、副作用小等优点。按照PPI与H+/K+-ATP酶的结合方式不同，可将其分为不可逆性PPI和可逆性PPI。

a.不可逆性PPI

作为前药的不可逆性PPI在胃壁细胞转化为活性的次磺酸或次磺酰胺后与H+/K+-ATP酶上胞浆侧的半胱氨酸残基的二硫键共价结合，通过离子结合位点的空间位阻来阻止酶与胞浆内H+或K+结合，达到阻止胃酸形成的目的。

苯并咪唑类药物奥美拉唑是最早上市的质子泵抑制剂，它是在人们寻求改善吡考拉唑不稳定性的研究中得到的，然而，长期使用奥美拉唑的副作用明显，可引起胃酸缺乏、高胃泌素血症等。1997年，卫材(Eisai)研发的雷贝拉唑钠在日本上市，两年后又在美国上市。与奥美拉唑相同的是，雷贝拉唑钠也是前药，二者的区别在于后者与H+/K+-ATP酶的结合位点更多，从而抑酸速度更快，药效强而持久。

除此之外，苯并咪唑类不可逆性PPI还包括兰索拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑、埃索美拉唑盐等。

表1. 苯并咪唑类不可逆性PPI

b.可逆性PPI

可逆性质子泵抑制剂具有亲脂性强、碱性弱、解离常数高以及在低pH值时稳定等特点。相比不可逆性PPI，该类抑制剂起效快，可明显减少夜间酸突破的发生。在作用机制上，可逆性PPI是与H+/K+-ATP酶K+位点以离子键的形式竞争性结合，以抑制K+与酶的结合而抑制胃酸的分泌，因此又称钾竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)。在苯并咪唑类药物中，这种抑制剂的代表是2018年新上市的Tegoprazan，它在胃壁细胞分泌胃酸的最后阶段竞争性地阻断钾离子与氢离子及钾离子-三磷酸腺苷酶的结合，起到强大而持久的抑制胃酸分泌的作用。

表2. 苯并咪唑类可逆性PPI

2.多巴胺受体(Dopamine receptor, DRD)

在三氟甲基类药物一文中，我们曾提到多巴胺受体拮抗剂可作为抗精神病药物[5]，同时，它也可以作为促胃动力药使用。然而一些药物如甲氧氯普胺等由于其对中枢和外周多巴胺受体均有拮抗活性，容易引起椎体外系反应。苯并咪唑类药物多潘立酮作为外周性多巴胺D2受体拮抗剂，可促进胃肠运动，不会对神经系统产生不良反应。并且由于大剂量的使用多巴胺D2受体也可对(5-hydroxytryptamine 3)5-HT3受体产生拮抗作用，因此该药物还具备镇吐作用。

表3. 苯并咪唑类多巴胺受体拮抗剂

表4. 其他苯并咪唑类消化系统药物

3.血管紧张素II受体1(Angiotensin II type 1receptor,AT1)

心脑血管疾病是苯并咪唑类药物涉足的第二大领域，截至目前共有6个上市药物，而这些药物的适应症也集中在人们极为关注的高血压上。根据国家心血管中心在2018年的估计,我国高血压患病人数已达2.7亿!遗传因素、精神因素、年龄因素是高血压发病的主要因素。此外，饮食习惯的因素也非常重要，现代人由于过于追求食物的口味，长期食用高盐的食物，同时又缺乏新鲜水果蔬菜和奶制品的摄入，导致人体长期以来钠元素摄入量较高，而帮助降低血压和舒张血管的钾、钙、镁等元素摄入不足，这也是作为慢性病的高血压发病率居高不下的重要原因。治疗高血压的苯并咪唑类药物以AT1为靶点，通过阻断血管紧张素II的作用降低血压。

表5. 苯并咪唑类AT1抑制剂

表6. 其他苯并咪唑类心脑血管药物

4.组胺受体(Histamine receptor,HRH)

组胺是一种广泛存在于自然界动、植物以及微生物体内的物质，它是由组氨酸在组氨酸脱羧酶的催化下脱除羧基得到的。组胺与组胺受体作用，可引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。因此，人们研发了组胺受体拮抗剂来对抗由组胺带来的过敏性症状。苯并咪唑类药物比拉斯汀、富马酸依美斯汀和咪唑斯汀均为该类药物，适应症主要包括荨麻疹、皮肤性疾病、结膜炎等过敏性疾病。

表7. 苯并咪唑类组胺受体拮抗剂

5.双特异性丝裂原活化蛋白激酶(Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase, MEK )

MEK是一种丝/苏氨酸激酶，以此为靶点而开发出的药物是目前较为热门的靶向抗肿瘤药物——小分子激酶抑制剂。作为MAP(Mitogen-activated protein kinase)激酶信号转导途径重要组成部分，MEK1可激活下游信号通路，在调节细胞生长、粘附、存活和分化等多种生物学功能上起到重要作用[6]。2018年6月27日，由Array BioPharma开发的Binimetinib获美国FDA批准上市。该药主要用于治疗基因BRAF(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)突变黑色素瘤，而其对结肠直肠癌、输卵管癌、卵巢癌和腹膜癌等适应症的治疗作用。目前正处于临床三期研究当中。

表8. 苯并咪唑类双特异性丝裂原活化蛋白激酶抑制剂

6.细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase kinase, CDK)

CDK抑制剂是另一种丝/苏氨酸激酶抑制剂。CDK4是细胞周期蛋白D-CDK4复合物的组成部分，可通过调控细胞周期G1期来对细胞的有丝分裂过程产生重要影响，该复合物一旦出现失调，就可能导致癌症的发生。CDK6在胸腺的发育过程中起重要作用，有助于促进细胞的增殖和控制细胞周期和分化[7]。2017年9月28日，由礼来公司研发的Abemaciclib在美国上市，作为CDK4和CDK6抑制剂，该药可治疗HR(

hormone receptor)阳性/HER2(human epidermal growth factor receptor-2)阴性乳腺癌、晚期乳腺癌和转移性乳腺癌。

表9. 苯并咪唑类细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂

此外，我们统计了其他苯并咪唑类抗癌药物，见下表。

表10. 其他苯并咪唑类抗癌药

我们查询药渡数据库后，还归纳了其他治疗领域已上市苯并咪唑类药物，详情见下表。

表11. 苯并咪唑类抗感染药物

表12. 苯并咪唑类免疫系统药物

表13. 苯并咪唑类营养性疾病药物