标题：利那洛肽

详情：【英 文 名】Linaclotide 【规 格】胶囊  145μg和290μg； 【用法用量】便秘型肠易激综合征患者 290微克；慢性特发性便秘患者 145微克。每日首次进餐30分钟之前服用。 【研发公司】Ironwood 【知识产权】美国Ironwood公司研发，于2012年8月30日获美国FDA准上市。该药为胶囊剂，用于治疗用于治疗便秘肠易激综合症（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC），它是首个具有此种作用机制的治疗便秘的药物。 Constella®于2012年11月获欧洲委员会批准，在瑞士，该药物也处于正式批准的注册过程之中。WO2012034068、  WO2012021715、 WO2011103311、  WO2011056850 、 WO2011020054、   WO2011019819、  WO2011017502、  WO2010115916、 WO2010019266、  US20100152118、  US20100125056； 【用 途】用于治疗便秘肠易激综合症（IBS-C）和慢性特发性便秘（CIC） 【 CAS 号 】851199-59-2 【分 子 式】C59H79N15O21S6 【分 子 量】1526.74 【国外市场】   该药物是首个获批用于治疗中重度IBS-C成人患者新型处方药物，在欧洲，Constella®现已在德国、英国以及北欧国家中上市，在欧盟内，Constella是首个也是仅有的一个获批用于成人IBS-C的治疗药物，已被临床试验证实可以改善患者的腹痛症状——IBS-C的标志性症状，同时也可以改善便秘相关的其他症状。IBS是一种易复发的功能性慢性胃肠道疾病，在欧洲其发病率超过10%。据估计，在IBS患者中，约有1/3为不同严重程度的IBS-C患者。IBS-C相关性症状包括腹痛和/或腹部不适、腹部胀气以及便秘等。 利那洛肽的上市对于1/3的IBS患者（具有便秘症状）来说是一个好消息。该疾病的相关症状可对患者的生活产生负面影响。对于患者和临床医师来说，IBS-C特异性靶向治疗药物的出现都是极受欢迎的，现今，该药物可以更好地控制这种令人讨厌的慢性疾病。” 胃肠病学家Eamonn Quigley教授表示。 【项目简介】 利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂（GCCA），同时具有内脏镇痛效应和内分泌活性。利那洛肽是一种含有14个氨基酸的合成肽类结构，与内源性鸟苷肽家族相关。利那洛肽及其活性代谢产物都可以与小肠上皮管腔表面的鸟苷酸环化酶-C（GC-C）受体结合。在动物模型中，通过GC-C的活化，利那洛肽可以减轻内脏疼痛，提高胃肠道转运速度，在人类中，该药物也可以提高结肠的转运速度。GC-C活化的结果即细胞内外cGMP（环鸟苷酸）浓度升高。细胞外cGMP可以降低疼痛神经纤维的活性，可减轻模型动物的内脏疼痛。细胞内cGMP可通过激活CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子），增加小肠腔内氯化物和碳酸氢盐的分泌量，最终导致小肠液分泌增多和小肠转运速度增快。 利那洛肽在 IBS-C 患者中应用的安全性和有效性在两项随机双盲研究中得到了肯定，这两项研究纳入了 1604 例受试者。试验中，患者随机分入 290μg 利那洛肽治疗组和安慰剂组，治疗至少 12 周。结果显示，与安慰剂相比，利那洛肽在患者患者腹痛和增加完全自发排便次数（CSBMs）方面较安慰剂更有效。这两项 IBS-C 研究计划在 10 月份《美国胃肠病学杂志》发表。 进一步开展的两项双盲、多中心临床试验确定了利那洛肽在慢性特发性便秘患者中的安全性和有效性，研究纳入了 1272 例慢性便秘患者。这两项研究去年发表在新英格兰医学杂志，医景医疗新闻（Medscape Medical News）曾对此做过报道。在这两项研究中，患者随机分入安慰剂组、利那洛肽 145μg/d 组或利那洛肽 290μg/d 组。治疗 12 周后，达到主要终点（每周完全自发的排便（CSBM） ≥ 3 次，以及在 12 周中的至少有 9 周 CSBM 比基线增加 ≥ 1 次），利那洛肽 145 μg 治疗组达到终点的患者数显著性高于安慰剂组。FDA 只批准了 145μg 剂量，原因在于患者服用 290μg 并不比 145μg 更有效。 据称，药物作用迅速，24 小时内即可观察到效果，并且作用可维持 16 周。 据在新英格兰医学杂志发文的作者推测，导致患者病情改善的因素包括肠腔液体增加以及小肠蠕动加快。“尽管利那洛肽治疗引发的肠道功能改善极有可能是肠液增加和肠道移行加快的结果，但是改善腹部症状的可能另有原因，”作者写道。 医学博士 Brennan M.R. Spiegel 与本次研究无关，他告诉医景医疗新闻说，利那洛肽改善 CSBMs 的作用令人印象深刻。“对便秘而言，自主排便频率大概是最重要的一件事件了，所以药物可以改善此功能这一点非常重要，”Spiege 博士说。Spiege 博士是美国退伍军人事务部洛杉矶医疗保健系统和洛杉矶加州大学大卫格芬医学院的副教授。Spiegel 博士还指出，除了增加肠液外，利那洛肽还有一个独一无二的作用机理，令其卓尔不群。“所有通过某种方法增加肠液分泌的药物，例如 Miralax [MSD Consumer Care] 可以促进肠液分泌，但却是通过渗透压被动的发挥作用，而利那洛肽则是主动发挥作用，通过囊性纤维化跨膜传导调节蛋白通道主动的将氯离子泵入肠腔，随后将水主动泵入肠腔，”Spiegel 博士说。“有意思的是，药物作用于鸟甘酸环化酶，而这是一个独一无二的作用机制。但是净效果没到独一无二那种程度，”他继续说道。Spiegel 博士说他对利那鲁肽治疗 IBS-C 的研究满心期望，这一项研究正在进行之中。“现在我们已经获得了几个慢性便秘治疗药物，并且，通常情况下，药物疗效良好，但对面对 IBS 时，就是另一码事了。”Spiege 博士说。“在这方面，现在看起来，很有希望获得一种不但可以治疗便秘还可以治疗腹胀、腹痛和其它许多临床症状的治疗药物，现在治疗这些症状的有效药物并不多。”但是，“如果它的零售价与现有药物相当，那么利那洛肽就被真正的证明是难治性慢性便秘的一线药物。”他继续说道。 利那洛肽每日空腹服用一次，在一天当中的第一餐前至少 30 分钟口服。利那洛肽最常见的不良反应是腹泻，FDA 批准的药品事项中有一项加框警告，提醒患者和医务人员不应将该药用于 16 岁及以下年龄患者。 IBS是一种功能性的肠道疾病，主要症状是与排便相关的腹部疼痛或腹部不适，以及以排便紊乱为特征的肠道习惯改变。IBS-C是IBS的4种不同亚型之一。现今人们认为，1/3的IBS患者是IBS-C患者，具有慢性腹痛和便秘症状。功能性胃肠道疾病Rome III诊断标准中包含IBS的诊断标准，即在过去3个月内具有反复发作性腹痛或腹部不适每周至少3天，症状开始于诊断前至少6个月，同时具有以下2种或2种以上表现：症状发作与排便频次改变相关；排便后症状改善；症状发作与排便性状改变相关。 在欧洲人群中，IBS的估计发病率超过10%。IBS对患者的日常生活会带来负面影响，造成了巨大的社会-经济压力，也导致了患者不良的心理预后，在基层医疗体系和二级医疗体系中，该疾病在胃肠道疾病工作中占有绝大部分的比例。鉴于此疾病的复杂性，IBS尚无治愈手段，现有的治疗选择也极少。 对于患者和临床医师来说，IBS-C的诊断和治疗都是比较令人困惑的。在内科临床诊疗中，具有胃肠道不适主诉的患者有30%是IBS患者，但其中只有19%的患者在首次就诊时即已明确诊断，另有56%的患者需要就诊5次才能获得明确诊断。与健康个体相比较，IBS-C成人患者不仅健康相关生活质量显著降低，而且与哮喘、偏头痛以及其他不同的疾病状态相似。 Constella获批之前，IBS-C患者的治疗还主要依赖于对个体患者症状的治疗上，例如解痉药物，以及未经许可的抗抑郁药物阵痛治疗和利用缓泻剂治疗便秘。“数以千计的IBS-C患者正在寻求针对其症状的治疗措施，例如腹部不适和便秘，但直到现在，该疾病尚无特异性的治疗药物。通过许多人的共同努力，针对许多的此类成人患者，现今我们终于可以缓他们的病痛了。该疾病还可以对患者带来严重的苦恼和庞大的治疗费用，在欧洲，总体上来说该疾病造成了巨大的经济负担。” Almirall的首席运营官Luciano Conde表示。 Ironwood 的首席商务官Tom McCourt 表示：“为全世界范围内符合适应证的患者带来利那洛肽药物治疗，是Ironwood公司的重要任务之一。基于此前利那洛肽在美国上市时的良好情况，我们希望它也能够为饱受此种高发病率疾病折磨的欧洲成人IBS-C患者带来生活质量改善。”

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