我国原料药中间体前景可期

5月20日讯　新冠肺炎疫情在全球的蔓延，使原料药在医药产业链中的作用受到广泛关注。实际上，谈到原料药(API)，就避不开中间体，中间体是原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料;从广义上来说，原料药行业既包括API也包括中间体。目前在科学界，有关原料药中间体的利用方式和使用效率研究越来越热。

我国中间体研究质量稳步提升

在生物医学数据库即NCBI的pubmed子数据库，对中间体相关关键词进行检索可以发现，近10年间，中间体相关科学文献的发表数量持续攀升，其中在2010年、2016年和2018年的增长率均超过了15%。在2019年发表的中间体相关论文中，关键词出现的频度总数为8802.3668次，所涉及科学文献的影响因子总数为3514分，两者数值比约为2.5。

在总体词频分布中，“非晶态固体分布”和“溶解”是2019年度出现频次最高的中间体相关关键词汇，其次为“晶体结构”“液质联用技术”“化学计量学”和“药代动力学”。

对比关键词所在文献的影响因子来看，2019年，取得突破性进展最多的领域关键词同样也是“非晶态固体分布”和“溶解”;其次为“生物利用度”“药代动力学”“拉曼光谱学”和“溶解度”。

为了使出现频度和影响因子具有相同权重的判断效果，采用1∶2.5倍的综合权重相加法(即综合得分=2.5×频度+影响因子)对各个关键词进行评分，综合得分在前10名的关键词排名如表。

随后，笔者对我国近年发布的中间体相关科学文献数据进行了梳理，可以看到如图趋势。

从图中可以看出，我国中间体文献的年平均发表数量并未呈现逐年上升趋势，但是文献质量(影响因子平均数)稳定上升。这种现象表明，我国中间体领域相关文献质量提升水平已经超过了数量提升水平。

我国中间体领域基础研究偏弱

对我国近3年的中间体全部科学文献关键词进行频度统计发现：“人体血浆”在我国中间体类科技文献中的出现频度最高，其次为“液质联用”“药代动力学”“晶体结构”和“药物耐受”。

对比世界总体水平，关于中间体在“液质联用”“药代动力学”和“晶体结构”方面的关注度中外是一致的，其中我国在“液质联用”技术的科研依赖度上要高于国外。“人体血浆”和“药物耐受”两个特色高频词汇的出现或许能够说明，在我国的中间体科研领域，相较于国外更加偏重于临床相关研究。而对于该领域内偏向基础研究的“非晶态固体分布”以及“化学计量学”“拉曼光谱学”等高端学科词汇，我国涉及较少。

我国科学家的前沿研究

除此之外，值得我们欣喜的是，在2019年和2020年发表的中间体领域科学文献中，有3篇文献的影响因子得分超过了9分，其中两篇文献来自于我国，且我国论文所涉及期刊的影响因子数值要高于英国论文。从具体的文章内容来看，两篇中文文献均是涉及化学反应原理的突破，而英国文献关注点则集中于生物药赫赛汀的原料差异。

重庆大学李杨教授课题组的科研方向集中在两个领域：合成有机化学与生物无机化学。在该研究综述中，李杨系统介绍了课题组近些年在苄基传统领域中所作出的突破性贡献。主要包括在芳烃的基础上，通过多种形式的苄基中间体，引入两个以上官能团的多种策略，为简化合成步骤、拓展合成思路及降低工业成本提供了具有价值的研究经验。而来自浙江大学的陆展教授，主要从事基于手性配体设计的地球丰产过渡金属不对称催化和可见光催化反应研究。该研究中主要通过光氧化还原和镍双重催化等传统手段，实现了1，1-二芳基烷烃的不对称耦合反应，并引入位阻型手性双咪唑啉配体作为关键中间产物，解决了反应中的手性难题，进而拓展了不对称耦合反应的合成思路。

与此同时，英国曼彻斯特大学的Bar ranPE则将研究目标放在了更为前沿的抗体原料药领域，利用多种质谱方法对3批赫赛汀抗体进行了检测，其中2个批次为标准的mAb抗体，一组为完整的Fc片段。检测手段包括用天然离子迁移质谱法研究糖基化反应的构象变化、用离子迁移质谱法检验mAb的原子碰撞能量，并最终采用正交技术评估批次间的变异性。

或许从实验手段上来看，英国曼彻斯特大学的混合型质谱研究手段更为先进，且所针对的研究对象——赫赛汀更为前沿，经济价值更高，技术空白更大。但是，我国科研人员的研究更多的是对原有基础领域的进一步拓展，相对难度更大，而且更需要扎实的功夫和技术打磨。对于我国的大多数患者来说，目前抗体等生物药仍是医疗“高端品”。对于化学药原料工艺的改进，进一步压缩成本拓展原料来源，对于大多数国人来说更为实际高效;而在这方面的技术积累中，我国科学家无疑正行走在高速超车道上。

如果今天有人问中国的原料药中间体前景是否可期?我们可以坚定地回应：是的!