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反应物料添加顺序对有机反应结果的影响

发布时间:2019-11-15 来源:药事纵横 阅读:62

记得本科时,教本人有机化学课程的女化学老师,在课堂上风趣的说道,她在家里烧菜比较好吃,因为烧菜就跟做实验一样,这个加点,那个加点,不反应的反应有新点了,不好吃的菜也变得有味道多了。而且身为有机化学工作者,炒菜敢多放盐,味精,酱油,大料,油。毕竟合成实验室那么毒都活了下来,早就百毒不侵,菜里的这些作料根本不放在眼里,那些养生专家可以一边歇着了。

仔细想想,化学老师说的也不无道理,化学反应其实跟炒菜在某些角度来说,有异曲同工之处:爆炒的火候控制(反应温度控制)、蒸煮的时间监控(反应时间控制)、需不需要高压锅压烂(氢化反应压力大小)、每一个操作的改变,都会直接影响到菜的口味与品质(反应产物的产率与纯度高低),这跟我们筛选有机实验反应产率基本是一个思路模式。

食材的加入顺序也有影响,先放肉,后放菜,还是先放菜,后放肉。盐什么时候放适宜,黄酒什么时候放才能去腥,味精什么时候放最鲜,葱花什么时候放才能最佳配色。化学反应也是如此,加料顺序是合成反应中最简单的操作,因此也是最容易被人忽视的。大部分反应其实对物料添加顺序无影响,就是一锅煮。但有些反应的添加顺序却极其重要,关乎成败,很多好的合成设计路线,可能就因为一个错误的添加顺序,没有产物而被放弃。

高中的化学课,老师讲过关于加料顺序印象最深的一个,就是配制稀硫酸了。必须得先加水,浓硫酸慢慢往搅拌的水里滴加,才能防止硫酸飞溅。这是跟放热有关,合成反应里很多物料添加顺序的影响也有各种原因。

但是讲太多大道理不如几个真实的实例,下面就介绍几个有机合成实验里的真实案例,来看看物料添加顺序有多重要。

一、反应物料添加顺序对Hantzsch吡咯合成的影响

在用酮基戊二酸二乙酯与氯丙酮和甲胺缩合,生成Hantzsch吡咯产物时,发现先加甲胺,然后再加氯丙酮;与先加氯丙酮,再加甲胺的反应产物比较,吡咯环上的取代基甲基位置不同。因此,如果粗心大意,该类型反应随意一锅煮,虽然都拿到产物了,并且核磁氢谱也基本类似,但是如果要是制备原料药,供人使用,那就差之毫厘,失之千里了。很多高校学生抱怨自己的导师对核磁谱图对比管得太严,实际上有一定道理的。

右边产物机理如下:

二、反应物料添加顺序对磺酰氯制备的影响

噻吩与丁基锂及二氧化硫反应,生成亚磺酸锂,如果将亚磺酸锂缓慢滴入过量的氯气里面,则可以生成磺酰氯,并继续与甲胺反应,生成所需产物。

但是如果将NCS(N-氯代丁二酰亚胺)滴加入亚磺酸锂反应液里面,由于刚生成的少量磺酰氯会立即被亚磺酸锂进攻,从而最终只得到砜的二聚体产物。


三、物料添加顺序影响产率



在制备沙奎那韦前体时,喹啉-2-甲酸与特戊酰氯和三乙胺反应。当先加入特戊酰氯,后加入三乙胺,能得到较高收率的混合酸酐,继续与L-天门冬酰胺反应,得到所需要的前体。如果喹啉-2-甲酸先与三乙胺反应,会生成相应的季胺盐,再加入特戊酰氯后,季胺盐无选择性进攻已经生成混合酸酐,导致生成喹啉-2-甲酸自身缩合的酸酐,而该酸酐与L-天门冬酰胺反应,只能部分生成产品,导致最终的反应收率极大降低。


四、Hoffman重排,试剂添加顺序对反应的影响



在尝试用Hoffman重排得到咪唑酮时,发现,当不加氢氧化钾,主要产物为溴化产物。加入2.5当量的氢氧化钾时可以得到预期产物,但产率较低。对试剂添加顺序进行研究,发现将氢氧化钾和NBS在零下5摄氏度搅拌一段时间后,再将原料吡啶酰胺加入,则可以高收率的得到期望产物。

其原因是氢氧化钾与NBS在低温搅拌,可以生成活性更强的溴化试剂:


五、颠倒试剂的添加顺序对羟基磺酰化的影响

在制备奈非那韦前体时,想对中间体的羟基进行甲磺酰基保护。在对试剂的添加顺序研究发现,当先加三乙胺,再加甲基磺酰氯时,生成了甲磺酸酯产物,但给产物会在反应液里过量三乙胺的作用下,继续发生分子内的进攻关环,从而得到百分百产率的噁唑啉副产物。而当将甲基磺酰氯先加入反应体系,再滴加入三乙胺时,则可以较好的产率得到所需产物。

总结

胺和羧酸用EDCI加HOBt缩合,相信很多人都做过,如果查资料,对该反应的试剂添加顺序,一般认为是羧酸+EDCI+HOBt+三乙胺搅拌一段时间,最后滴加胺,能有效提高产率。但本人实际在做某一种化合物时,发现只有将EDCI用溶剂溶解,最后滴加入反应体系,效果才最好,否则有10%的副产物生成。别问我为什么,我查了很多资料,也研究反应底物本身,还是没搞明白原因。

所以有机化学是一门实践科学,理论是基础,对任何反应,都要有耐心,尝试任何可能性,有时便能得到意想不到的结果。我们不可能违背基本原理,制备不可能产生的产物。但也不能以一贯经验,准确预测任何反应的结果。否则,就不需要有机实验人员在实验室天天累成狗了。

Chem is try,如果你真的try了,就会发现,其实也挺(Ting)容(Rong)易(Yi)。

参考文献:尼尔.G.安德森, 实用有机合成工艺研发手册。

(内容来源于药事纵横 ,如有侵权请联系删除)


关键词:有机反应

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